综合讨论:卡介苗可否用于预防新冠病毒?

2020
05/06

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什么是卡介苗?对人体有什么功效?如何影响机体免疫功能?为何被提出用于新冠肺炎的预防?卡介苗与COVID-19的研究进展到何种程度?若有支持性证据,其应用于COVID-19还存在哪些问题?

什么是卡介苗?对人体有什么功效?如何影响机体免疫功能?为何被提出用于新冠肺炎的预防?卡介苗与COVID-19的研究进展到何种程度?若有支持性证据,其应用于COVID-19还存在哪些问题?接下来我们将结合4月29日发表于《自然综述:泌尿学》的评论性文章1和4月30日发表于《柳叶刀》通讯栏目的文章2对上述问题进行解答。

卡介苗(BacillusCalmette–Guérin,BCG)是一种牛型分歧杆菌减毒疫苗,由法国细菌学家AlbertCalmette和CamilleGuérin于20世纪初发明,首次接种到人体是在1921年。如今已成为新生儿接种最广泛的疫苗。BCG主要用于预防结核性脑膜炎和播散性肺结核病,在膀胱癌患者的辅助免疫治疗中也经常用到。

除了防范结核病引起的严重疾病外,人们惊奇的发现儿童接种BCG后可防范多种异源性感染—与肺结核病无关的感染。一方面,BCG的免疫调节作用可以预防呼吸道感染,比如在几内亚比绍共和国,BCG使新生儿的死亡率降低了38%,其中主要的一个原因是肺炎和败血症导致的死亡数大幅减少;在南非,BCG使青少年的呼吸道感染率下降了73%。

另一方面,BCG能降低感染其他病毒的几率和疾病严重程度。比如在荷兰志愿者中接种BCG可避免黄热病毒引起的病毒血症;小鼠试验表明BCG可显著性的减轻门戈病毒(一种脑心肌炎病毒)感染的严重性。在此,不禁要问,BCG作为一种特异性的疫苗为何发挥如此多的作用?

人们早已对BCG的异源防护机制进行了研究。首先,其他病毒抗原若与BCG抗原分子结构相似,则接种BCG后,机体可产生同时识别BCG和其他病原体的记忆B细胞和T细胞群。不过这种机制不太可能解释BCG对多种病毒都有作用。其次,BCG可引起不依赖抗原的“旁观”B细胞和T细胞的激活,这一机制被称为异源免疫。

最后,BCG可促使先天免疫细胞长期活化和再编程,人们称该过程为“训练免疫”。训练免疫通过感染或免疫接种部位单核细胞的表观遗传重编程进行的,使单核细胞对新刺激的应答能力发生改变,并在重新激活时产生愈来愈强的免疫反应。比如,接种过BCG的成人单核细胞在应答病原体感染时,与单核细胞激活相关的多种细胞表面标志物和细胞因子(IL-1β,IL-6,IFNγ和TNF等)的表达都会增加,而且这种保护涉及多种生物体,包括细菌-金黄色葡萄球菌,真菌-白色念珠菌和病毒-黄热病病毒。

可见,BCG在呼吸系统和其他病毒感染(黄热病毒和门戈病毒与新冠病毒一样都属于RNA病毒)以及人体免疫强化中发挥重要作用。因此,一些不严谨,证据不足,尚需审议的研究和非专业性新闻就指出可用BCG来预防新冠病毒引起的严重疾病。

比如,3月28日,在预印本平台medRxiv发布的未经同行审议的一项研究为BCG预防COVID-19提供了一些支持,论文作者发现,世界上部分未普及BCG接种政策的国家(如意大利和美国)COVID-19相关的死亡率要高于长期普及BCG接种政策的国家(如韩国和日本)。

除此文外,探索BCG与COVID-19之间关系的研究报道越来越多,然而得出结论都是推定性质的,并没有充分考虑除BCG接种外的个体或其他因素。目前在美国临床试验数据库平台(ClinicalTrials.gov)注册的相关研究已有7项,其中4项正在招募试验者,包括一些高危人群,比如医护人员接种BCG能否避免感染COVID-19。

即使上述试验显示出BCG接种能预防COVID-19,仍然还会有很多问题需要解决。首先,BCG接种形成的异源免疫能持续多久?既往研究表明受BCG训练的单核细胞分泌细胞因子的能力会慢慢变弱,那么对COVID-19能保持长久有效的免疫作用吗?其次,疫苗接种的最佳时间是什么时候?

一项关于BCG对儿童急性呼吸道感染的研究表明,早期(9个月前)接种对人体好处较大。因此,BCG接种年龄对COVID-19的影响也不清楚。再次,BCG诱导的免疫过度会不会加剧部分重症人群的COVID-19。最后,BCG已经供不应求,滥用还可能会危及膀胱癌患者以及结核病高风险区儿童的用药。

接种BCG预防COVID-19的研究仍在进行,无论这些努力的结果如何,BCG疫苗一直引人关注。100多年来,它不断激发科学研究,让我们对免疫机制有了新的认识。如果BCG或其他训练免疫诱导剂,能在特定疾病疫苗开发前提供非特异性保护,这也将是人们应对COVID-19和未来其他大流行的一个重要手段。

参考文献:

1Redelman-Sidi,G.CouldBCGbeusedtoprotectagainstCOVID-19?NatRevUrol,doi:10.1038/s41585-020-0325-9(2020).

2Curtis,N.,Sparrow,A.,Ghebreyesus,T.A.&Netea,M.G.ConsideringBCGvaccinationtoreducetheimpactofCOVID-19.TheLancet,doi:10.1016/s0140-6736(20)31025-4(2020).

3Miller,A.etal.CorrelationbetweenuniversalBCGvaccinationpolicyandreducedmorbidityandmortalityforCOVID-19:anepidemiologicalstudy.medRxiv,2020.2003.2024.20042937,doi:10.1101/2020.03.24.20042937(2020).

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