AACR速递：国产第三代EGFR TKI 阿美替尼（HS-10296）能否后来居上？

在刚刚闭幕的2020年美国癌症研究协会虚拟年会（AACR）上，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授汇报了国产第三代EGFR TKI HS-10296（阿美替尼）治疗T790M阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的II期临床试验数据。

图1 图片来自AACR官网

Ⅱ期APOLLP研究纳入一线EGFR TKI治疗失败后经中心实验室确诊为EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者，接受阿美替尼（110mg，口服，每日1次）治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，或患者停药。

阿美替尼（HS-10296）是一种口服的，有效的，高选择性的第三代表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），用于致敏突变和EGFR T790M突变。WCLC中报道的阿美替尼的初步临床数据显示，在目标人群中具有良好的疗效和安全性。这次主要介绍了最新的功效数据，包括中枢神经系统（CNS）反应的亚组分析。

实验方法：

图2研究设计与患者基线（图片来自ACCR官网）

主要研究终点是使用RECIST v1.1通过独立的中央评价（ICR）得出的客观缓解率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR），无进展生存期（PFS），反应持续时间（DOR），反应深度（DepOR），总生存期（OS）和安全性。在完整分析集中评估了反应终点（NCT02981108）。

结果：

图3 阿美替尼疗效分析（图片来自ACCR官网）

从2018年5月到2018年10月，在中国大陆（189位患者）和台湾（55位患者）的36个地点进入研究的244位患者。在基线脑部扫描的88例CNS转移患者中，有23例具有至少一个颅内可测量目标病变。

在截止日期（2019年8月1日），无进展生存期的随访中位时间为11.4个月。244例患者中有168例已证实部分缓解。

ORR为68.9％（95％CI：62.6、74.6）。DCR为93.4％（95％CI：89.6，96.2）。

mPFS（成熟度为48.0％）和mDOR分别为12.3（95％CI：9.6、13.8）和12.4（95％CI：11.3，NA）个月。

确认的CNS ORR和DCR分别为60.9％（95％CI：38.5，80.3）和91.3％（95％CI：72.0，98.9）。

CNS mPFS（成熟度为47.8％）为10.8个月（95％CI：5.5、12.6）。

图4 安全性分析（图片来自ACCR官网）

安全性方面，最常见的不良反应有：血肌酸磷酸激酶升高（19.6%）、皮疹（12.7%）、天冬氨酸转氨酶升高（12.3%）、丙氨酸转氨酶升高（11.4%）、白细胞计数减少（11.1%）、瘙痒（10.7%）、贫血（9%）、腹泻（7.4%）等。

最常见的3级和4级不良反应是血肌酸磷酸激酶升高（17 [7.0％]）和肺栓塞（6 [2.5％]）。没有间质性肺疾病的报道。

结论： 

阿美替尼在先前接受EGFR-TKI治疗后进展的EGFR T790M阳性NSCLC患者中显示出无进展生存获益，尤其是对中枢神经系统转移具有临床意义的疗效，其安全性与先前报道的一致。

而同为第三代表皮皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的奥西替尼（Osimertinib AZD9291）在17届世界肺癌大会（WCLC）上公布的AURA17研究结果：

给予入组患者奥希替尼(80 mg, 1 次/日)治疗直至发生疾病进展(进展后临床医生判断患者获益还可以继续服用)。

主要研究终点为ORR;次要研究终点包括疾病控制率(DCR) 、缓解持续时间(DoR)、PFS、 OS、 安全性和耐受性。中位年龄60岁，入组患者中，女性占69%、亚裔占98%、不吸烟者占78%、体能评分为0和1分的分别为15%和85%、EGFR19外显子缺失和L 858R分别占64%和34%、二线和三 线及以 上分别为32%和68%。

图5奥西替尼抗肿瘤疗效

结果显示，经BICR确认后的ORR为60%，DCR为88%。经研究者评估确认后的ORR为66%。

图6奥西替尼不良反应情况

在安全性方面，由AE导致的剂量中断和剂量降低患者分别为7例(4%)和2例(1%)。8例(5%)患者发生了2 、3级的治疗相关AE，常见的AE (%，≥3级比例)为腹泻(29%， 0)、皮疹和痤疮(分组术语，20%， 0)及皮肤干燥(分组术语，17%，1%)。有3例(2%)患者报道发生肺间质疾病。

对比两个研究结果可以看出，阿美替尼（HS-10296）对比奥西替尼 （AZD9291）在客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均有一定优势（68.9％VS66%，93.4％VS88%）；在安全性方面，，阿美替尼（HS-10296）≥3的不良反应为11.8%，奥西替尼 （AZD9291）可能与治疗相关的≥3的不良反应为5%，任何不良反应≥3的不良反应为14%，需要注意的是，本研究中阿美替尼（HS-10296）的不良反应中并未发现间质性肺疾病。

此外，报告中还提到目前正在进行一项随机、对照、双盲的III期研究，以比较阿美替尼和吉非替尼在晚期NSCLC患者的一线治疗中的作用。