复发高龄GBM综合治疗探索一例-天津市环湖医院姜炜团队

2020
04/29

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环湖医院姜炜团队 /  神外前沿
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MDT已经成为神经胶质瘤的标准治疗模式,在天津市环湖医院MDT已经成为一个常态,而且每个月医院MDT团队都会组织一次神经胶质瘤的MDT讨论。

MDT已经成为神经胶质瘤的标准治疗模式,在天津市环湖医院MDT已经成为一个常态,而且每个月医院MDT团队都会组织一次神经胶质瘤的MDT讨论。本案例是对胶质母细胞瘤,IDH野生型(WHO IV级)术后治疗方案的进一步探讨:stupp方案作为胶质瘤治疗的传统和金标准已应用15年,但仍未见到在此基础上的改良和进步,寄希望于某种决定性治疗方法的突然出现并不现实,对现有治疗方式精准的应用和组合才是通向成功的必由之路。

本文由天津市环湖医院放疗科提供,《神外前沿》新媒体编辑,并获该科主任姜炜教授审稿和授权发布。本病例治疗方案(仅供参考)。

案例如下

1.简要病史

患者,女性,68岁,2018年8月主因“间断头痛1月,加重3天”起病,入院查体的一般情况很好,没有明显的阳性体征。

我们进一步获取了更多的病史,患者没有已知的过敏。患者出生并久居天津,患者已婚,是一名退休职工。患者不吸烟、不饮酒,不使用违禁物质。患者直系亲属无癌症病史。

进一步的胸CT(平扫)、超声(肝胆胰脾、双肾)等检查未见明显异常

2.2018年8月 入院后做的术前磁共振(MRI)


MRI上可见一不规则团块状异常信号,在T1加权上上呈高、低等混杂信号,T2加权上高信号,DWI病灶部分弥散受限,呈高信号,病灶周边见明显水肿,右侧侧脑室受压,增强扫描后,病灶呈明显的结节状强化,初步诊断为高级别胶质瘤可能性大。

3.手术情况

术前诊断:右枕占位性病变,考虑高级别胶质瘤可能性大

入院后完善术前各项化验、检查,没有明显的手术禁忌。

手术名称:右枕占位切除术。

术后患者除部分视野缺损外恢复良好。

 术后24小时CT复查,肿瘤切除范围满意,右枕术区未见明显出血,术区周围水肿较明显。

4.术后病理(HE)

4.1HE切片:低倍镜下,可见这个肿瘤呈弥漫性生长,并伴有大量的出血;稍高倍镜下,可见肿瘤细胞是高等细胞密度,细胞有异形性,并且有非常多的病理性核分裂象,而伴有继发性改变,血管内皮增生还伴有坏死。

免疫组化:GFAP(+++),Oligo-2(+),IDH-1(-),S-100(+++),EGFR(+++),Nestin(+++),Vimentin(+),BRAF V600E(-),MGMT(-) ,P53(+),Ki-67(约16.5%)

4.2 免疫组化GFAP和Oligo-2阳性,证实胶质细胞起源;EGFR强阳性且IDH-1呈阴性表现,Ki-67增殖指数高达50%左右,因此结合免疫组化结果,符合胶质母细胞瘤(GBM)表现。

4.3 进一步做分子检测结果显示:IDH野生型,1p/19q FISH(荧光原位杂交),均未见缺失,MGMT启动子甲基化

结合免疫组化和分子检测,最终整合诊断为胶质母细胞瘤,IDH野生型,WHO Ⅳ级。

5.治疗方案讨论

1).患者老年女性胶质母细胞瘤,IDH野生型,WHO IV级诊断明确

2).手术切除满意,术后KPS 90

3).既往患者无放射治疗史,目前术后4周,故根据NCCN指南推荐可针对手术区域予以放射治疗,为最大限度的保护靶区外危险器官,故首选调强放射治疗技术实施放疗。

4).患者病变组织分子检测MGMT启动子甲基化,考虑可从替莫唑胺治疗中获益,虽为高龄患者但是根据指南建议采用包含替莫唑胺方案的stupp方案同步放化疗及序贯化疗。

辅助替莫唑胺同步放化疗放射治疗。

患者随后接受了40Gy/20f的调强放射治疗,剂量分布(图6A)及DVH图(图6B),期间同步替莫唑胺75mg/m2 Qd同步化疗。累积剂量40Gy/20f后复查头核磁共振(平扫+增强),结合既往治疗经验,在40Gy/20f的剂量基础上,针对FLAIR异常信号推量调强放射治疗20Gy/10f。

6、5/28方案序贯化疗 

同步放化疗结束后1月患者常规复查头MR增强检查未见肿瘤进展表现,一般状况较好,因此开始按照标准的5/28方案进行后续替莫唑胺序贯化疗,并定期复查随诊。

7.2019年2月(第2周期替莫唑胺序贯化疗)时外院复查头MRI增强影像 

8.2019年5月(第5周期替莫唑胺序贯化疗)时外院复查头MRI增强影像

此时患者再次出现间断头痛发作,于外院复查核磁增强显示原病变术区周围异常强化信号范围加大,周边水肿明显,同侧脑室受压,当时外院考虑假性进展可能性大,但不排除进展可能,建议患者换用替莫唑胺剂量密度方案。随后患者接受了替莫唑胺 150mg/m2 d1-7 Q14d 治疗。

9.2019年6月 患者因突发剧烈头痛伴喷射性呕吐于我院急诊入院。

患者换用替莫唑胺剂量密度方案后,头痛程度及发作频率逐渐加重,2019年6月 患者因突发剧烈头痛伴喷射性呕吐于我院急诊入院。头MRI平扫+增强检查显示异常强化信号范围较前再次增大,水肿及占位效应明显。结合既往治疗史及RANO标准考虑复发可能性大。

治疗方案讨论:

1.结合既往治疗史及RANO标准考虑复发可能性大。

2.原位复发结合病变范围考虑可最大限度安全切除

3.患者颅内压升高症状明显KPS评分低(60),手术切除可迅速患者症状,明确诊断,为后续治疗创造时间及条件。

因此最终决定对患者进行再次手术切除。

10.二次术后72h核磁增强 

术后核磁显示复发肿瘤近全切除,术后患者头痛,呕吐等颅内压升高症状明显缓解。

11.术后病理

分子检测结果显示:IDH野生型,1p/19q FISH(荧光原位杂交),均未见缺失,MGMT启动子甲基化

整合诊断:胶质母细胞瘤,IDH野生型(WHO IV级)

治疗方案讨论

后续放疗、化疗、电场治疗、靶向或免疫治疗选择问题

1.该患者为原位复发并且间隔前次放疗结束不足6个月,在充分考虑患者正常组织耐受剂量和脑坏死发生的风险后,不建议给这个患者进行再次放疗。

2.该患者既往接受了标准的stupp方案同步放化疗以及替莫唑胺5/28方案序贯化疗,并且在二次手术前1月接受了替莫唑胺剂量密度方案治疗,均未阻止肿瘤进展,故不考虑继续应用替莫唑胺治疗,结合指南推荐可采用伊立替康联合贝伐单抗二线治疗。

3.电场治疗作为近些年来胶质瘤治疗领域最受关注的一项新兴治疗手段,基于EF-11的研究结果2013年首次纳入NCCN指南对于复发胶质母细胞瘤的治疗推荐,与上述伊立替康+贝伐单抗方案相结合可能带来进一步的获益。

综合考虑患者年龄及耐受情况等因素后我们最终决定采用电场治疗联合伊立替康+贝伐单抗的挽救性治疗手段。

12.二次术后6个月,核磁复查 

 治疗期间患者耐受性较好,未见明显治疗相关不良反应。生活质量明显改善,日常生活可自理,以及佩戴电场治疗设备外出购物访友等日常活动。考虑患者肿瘤控制理想以及长期治疗毒性影响可能,因此停用伊立替康后续贝伐单抗单药联合电场维持治疗。

13.二次术后8月复查核磁 

总结

1.MGMT启动子甲基化患者Stupp治疗期间(替莫唑胺序贯化疗5周期)也需注意肿瘤进展可能,特别是症状与影像学表现相吻合且持续加重的患者。

2.首次术后短期内进展(<半年)的高龄GBM患者,对于可行最大限度安全切除,且有条件应用有效挽救性治疗手段的患者,不应放弃二次手术的可能。

3.替莫唑胺治疗期间进展的高龄患者可考虑伊立替康联合贝伐单抗治疗。

4.肿瘤治疗电场除单独应用于复发GBM患者的二线治疗外,以其良好的耐受性可以联合应用于其他治疗手段。

姜炜教授点评

按脑胶质母细胞瘤是目前最为难治的恶性肿瘤之一,截至目前还没有一种治疗方法是决定性的,这就需要我们在治疗中不停的探索,不放弃任何一丝可能成功的机会,这也会推动胶质母细胞瘤的治疗不断前行。现有的治疗方法虽然没有一种是决定性的,但把它们组合起来,每一种方法都运用到位,我相信治疗效果肯定会有提高,以这个患者为例,如果在首次同步放化疗后即加入贝伐单抗和电场治疗,是不是可以有效的避免二次手术?对于假性进展的判断是否有更为有效的办法?这些都是值得探讨的问题。stupp方案作为胶质瘤治疗的传统和金标准已应用15年,但仍未见到在此基础上的改良和进步,寄希望于某种决定性治疗方法的突然出现并不现实,对现有治疗方式精准的应用和组合才是通向成功的必由之路。

姜炜,主任医师,南开大学附属环湖医院放疗科科主任,医学硕士,从事神经系统肿瘤的临床治疗工作20余年,累积治疗各类神经系统肿瘤病例万余例,早在1994年,即在国内开始将立体定向放射治疗技术(X-刀)应用于临床,积累了丰富的临床经验。对神经系统肿瘤的放疗和综合治疗有丰富的临床经验和熟练的操作技巧,擅长脑胶质瘤、脑转移瘤、淋巴瘤、髓母细胞瘤和生殖细胞瘤等神经系统肿瘤的综合治疗。


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