Nature子刊:新突破:免疫系统吞噬癌细胞的胃口增大

2020
04/27

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Lauren / 转化医学网
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遏制胶质母细胞瘤的复发是降低其死亡率的重要难题。

胶质母细胞瘤是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤,生长速度极快,70%~80%患者病程在3~6个月,病程超过1年者仅10%,在积极治疗后,也极可能在半年到一年之间马上复发并快速进展。因此,遏制胶质母细胞瘤的复发是降低其死亡率的重要难题。

德克萨斯大学西南中心的科学家们进行的一项新研究表明,免疫治疗因子的结合会促使免疫细胞去吞噬癌细胞,且提醒其他细胞去攻击癌细胞。这种药物组合可以使患有一种致命性脑癌(也被称为胶质母细胞瘤)的老鼠长期处于缓解状态。这项研究在2020年3月20日在线发表在《自然通讯》(Nature Communications)上,这一发现可能带来新的治疗方法,可能会大大提高脑胶质瘤患者的生存率,即使采用目前最先进的治疗方式,患者诊断后的平均生存期仅能延长15个月。

免疫系统有两个分支:先天免疫,是进化较早的系统,这个系统可以持续监测身体状况,并且通常通过一个称为巨噬作用的过程“吃掉”外来入侵者,例如细菌或病毒;和获得性免疫,获得性免疫提供了一种更有针对性和更强的反应,基于在从早期接触病原体中获得的记忆。这两种分支在一定程度上会重叠:例如,先天免疫会训练后获得性免疫,在获得性免疫中集中精力攻击潜在的病原体。

最近几年,研究人员在利用免疫系统攻击某些癌症方面取得了相当大的成功,发明了多种药物能极大延长患者的存活期。然而,这项研究的领导者、德克萨斯大学西南中心放射肿瘤学的博士、副教授蒋文(Wen Jiang)表示,这些努力主要是关注于获得性免疫。

一些正在开发的药物旨在通过阻断CD47来增强先天免疫系统攻击癌症的能力,CD47是一种蛋白质,许多癌细胞表面都有这种蛋白,它的功能是发出“不要吃我”信号。胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的成人原发性中枢神经系统恶化肿瘤,也是蒋在临床上频繁治疗的一种癌症,通常在其肿瘤表面显示大量升高的CD47,而CD47越高暗示着患者的预后较差。姜表示,在临床测试中,这些药物也有混合的结果;尽管药物显示出治疗血癌的潜力,例如白血病,但在实体瘤方面的治疗却让人失望。为了提高GBM患者的存活率,蒋和他的同事寻求多种方式去推动先天免疫细胞吞噬GBM细胞,这不仅仅可以直接摧毁细胞,也可以帮助获得性免疫系统发动持续攻击。研究人员首次测试了CD47单克隆抗体(黏附于并掩盖CD47的蛋白质),用先天性免疫细胞(巨噬细胞)作用于培养皿中抑制GBM癌细胞的生长。尽管CD47因子的确刺激了巨噬细胞吞噬癌细胞,姜表示,“这种作用并不明显,没什么可吹嘘的。”

接下来,蒋和他的同事通过使用一种名为替莫唑胺(TMZ)的药物,来测试增加癌细胞“吃我”信号。TMZ药物是一种用了10年的药物,是大多数GBM治疗的支柱,这些药物刺激癌细胞的应激反应,让免疫系统更容易清除癌细胞。姜表示,尽管这种药物也增加了对癌细胞的吞噬作用,但作用也不大。蒋和他的同事随后推测,由于这两种药物有完全不同的机理,所以产生可能更多共同反应。很明显,当把这两种因子结合在一起,它们的结合似乎有协同效应,促进巨噬细胞吞噬更多的GBM细胞,胜过单一的药物。

进一步试验表明,一旦巨噬细胞吞噬了癌细胞,巨噬细胞会使用这些癌细胞的复合物成分来刺激免疫系统的T细胞,T细胞是主要的获得性免疫细胞,能够攻击癌细胞,能够杀死更多的GBM细胞。当研究人员在GBM小鼠模型中测试这种联合疗法时,它成功地缩小了肿瘤并延长了寿命。然而,随着时间的推移,肿瘤细胞发展出一种不同的方式来逃避免疫系统,方法是增加一种叫做PD-L1的蛋白质的产量,这种蛋白质可以保护肿瘤细胞免受T细胞的攻击。

为了阻止这种变化,研究人员添加了一种针对这种叫做抗PD-1的蛋白质的抗体。这种包括三部分的方案——抗CD47抗体、抗TMZ和抗PD -1抗体——极大地延长了患者的生存期。这些动物中大约有55%在研究过程中没有死亡,这种情况类似于病人的长期缓解,蒋补充道,他和他的同事们希望尽快在临床试验中对这种方法进行人体试验。“如果一种新的治疗方法能将患者的生存期延长一到两个月,这将是一种轰动一时的药物,”蒋表示。“在这里,我们讨论的是可能治愈的相当大比例的患者。连接先天免疫系统和获得性免疫系统可能是GBM的一大进步。”

参考:

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-04-boosting-immune-appetite-cancer.html

【2】https://www.nature.com/articles/s41467-020-15129-8

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