最新研究:新冠病毒对人类适应性比蝙蝠更强

2020
04/26

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冯丽妃 / 中国科学报
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新冠病毒nsp12聚合酶亚基和nsp7-nsp8辅助因子中的残基取代降低了核心聚合酶复合物RNA合成的效率, 4、新冠病毒核心聚合酶复合物活性降低作者比较了新冠病毒和SARS聚合酶的酶行为,5、氨基酸取代对聚合酶核心亚基的影响尽管新冠病毒和SARS病毒之间核心聚合酶复合物的所有三个亚基中都存在氨基酸取代。

4月23日,中科院微生物所研究员施一、中国疾控中心主任高福等在生物预印本文库BioRxiv发文(未经同行评议),描述了新冠病毒核心聚合酶复合物的近原子分辨率结构。

研究表明,新冠病毒对体温相对较低的人类的适应性比其自然界宿主蝙蝠更强。

作者提出以下主要研究结论:

1、新冠病毒核心聚合酶复合物的总体结构:

作者分别用杆状病毒和大肠杆菌表达系统表达了新冠病毒nsp12聚合酶和nsp7-nsp8辅助因子。这三个蛋白质亚基在体外混合,构成核心聚合酶复合物。研究者在3.7A分辨率下确定了新冠病毒nsp12-nsp7-nsp8复合物的结构,清楚地解决了每个亚基的主链轨迹和最笨重的侧链。

不过,类似于SARS病毒的对应复合物,密度图中无法解决nsp12的N端~110个氨基酸、nsp8的80个残基和nsp7C末端的一小部分。总体上,结构中解释了大约80%的160k Da复合物。

2、新冠病毒和SARS病毒nsp12-nsp7-nsp8复合物的结构比较

基本上,新冠病毒聚合酶复合物的结构与SARS病毒非常相似。在nsp7、nsp8和nsp12亚基的结构可视化区域中,两种病毒之间分别有1、4和25个残基替换(nsp8和nsp12亚基的未解决区域分别有1和7个额外的位点突变)。然而,这些突变并没有导致聚合酶复合物的明显结构变化。

之所以与SARS病毒进行对比是因为,在目前共发现的7种人感染冠状病毒中,新冠病毒在基因组序列上与2002-2003年出现的SARS病毒最相似。这两种病毒都利用相同的宿主受体血管紧张素转换酶2(ACE2)进行细胞进入,并引起呼吸道症状,可能导致重症肺炎并导致死亡。

3、保守的nsp12催化中心及其与辅助因子的相互作用

新冠病毒nsp12亚基的催化结构域是按照所有病毒RDRPS共享的典型右手结构排列的,其中包括七个关键催化基序(A-G)。其中,基序A-F对于所有病毒Rd Rps都是高度保守的。

该nsp7-nsp8异二聚体结合在RDRP的拇指亚结构域上方,并在手指延伸环之间三明治以稳定其构象。这种相互作用主要是由异二聚体中的nsp7介导的,而nsp8与nsp12聚合酶亚基的接触很少。这两个辅助因子结合位点的重要性已经通过先前对SARS病毒聚合酶的生化研究得到证实,这揭示了它们在刺激nsp12聚合酶亚基活性方面的重要作用。 

4、新冠病毒核心聚合酶复合物活性降低

作者比较了新冠病毒和SARS聚合酶的酶行为,目的是从病毒复制的角度分析其性质。这两组核心聚合酶复合物都能很好地介导由3‘-vRNA模板的引物依赖性RNA伸长反应。有趣的是,新冠病毒nsp12-nsp7-nsp8复合物与SARS病毒配合物相比,RNA合成效率(~35%)要低得多。

作者还比较了不同nsp12亚基在nsp7-nsp8辅助因子相同背景下的聚合酶活性。与SARS病毒对应物相比,新冠病毒nsp12聚合酶对RNA合成的效率(~50%)较低。这一观察表明,nsp12中的残基取代也有助于降低其聚合酶活性,其影响类似于nsp8辅助因子的变化。

5、氨基酸取代对聚合酶核心亚基的影响

尽管新冠病毒和SARS病毒之间核心聚合酶复合物的所有三个亚基中都存在氨基酸取代,但这些残基都不位于聚合酶活性位点或相邻亚基之间的接触界面,表明这些取代不影响聚合酶复合物组装的亚单位间相互作用。

新冠病毒nsp12聚合酶亚基和nsp7-nsp8辅助因子中的残基取代降低了核心聚合酶复合物RNA合成的效率,降低了单个蛋白质亚基的热稳定性。这些变化可能表明新冠病毒对人体宿主的适应性进化,其体温低于蝙蝠。(蝙蝠可能是人畜共患病病毒的天然宿主,包括SARS病毒和新冠病毒)

不过,作者表示,新冠病毒聚合酶复合物在真实病毒复制周期背景下的集体行为仍是一个有待进一步探讨的未决问题。


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