放射神经外科| 有限个数脑转移瘤的立体定向放射外科治疗—系统文献回顾及国际立体定向放射外科学会实践指南

2020
04/23

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世界华人放射外科 / 神外前沿
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多达30%的癌症患者会受到发生脑转移的影响,脑转移是癌症最常见的神经并发症。肺癌、乳腺癌、肾癌和黑色素瘤是最常见的发生脑转移的原发恶性肿瘤。

多达30%的癌症患者会受到发生脑转移的影响,脑转移是癌症最常见的神经并发症[1]。肺癌、乳腺癌、肾癌和黑色素瘤是最常见的发生脑转移的原发恶性肿瘤[2]。

随着核磁共振检查(MRI)的常规应用,同时生存率的提高使得更多患者有足够存活时间发展至脑转移,以及更有效的能够控制颅外疾病进展的全身系统治疗的不断发展,中枢神经系统(CNS)发生进展变得越来越常见,癌症患者脑转移的发生率正在逐年增加。

脑转移的预后仍然较差,但是,通过根据预后因素来区分患者亚组,某些亚组患者可以获得远超预期的寿命,并且在有限的脑转移的情况下存活数年[3]。随着转移性肿瘤可选择治疗方案的增多,用于保留器官功能的、降低致残率的放射治疗已经出现。其中,无论是否合并使用全脑放射治疗(WBRT),立体定向放射外科(SRS)已经成为一种越来越被公认的标准治疗,并且,近期文献以及专业协会均支持SRS在1-4个脑转移患者中的应用。本指南是对此前文献证据的总结回顾,旨在提供针对该患者群体的治疗指南。

1、研究方法

该文献系统回顾采用PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses)进行评价。

文献搜索策略

作者使用PubMed和Medline对从1946年到2016年11月20日发表的文献进行了系统性回顾。以“立体定向放射外科”和“脑转移瘤”作为搜索词,共发现1952篇文章。由于本指南侧重于临床研究和级别高的证据(随机研究、荟萃分析和已发表的指南共识),因此经过自动滤后筛选出112篇文章。这些112篇文章通过“1-4个脑转移瘤”进一步人工筛选。经手术切除和基础情况较差(定义为Karnofsky状态<70分)的患者研究超出了本指南的范围,因此此类文章大多被排除在外。已公布的指南共识也被纳入。共探索了27项前瞻性研究、评论、荟萃分析和已发表的指南共识(见图1)。

作者还使用PubMed/Medline对从1946年到2016年11月20日的文献以关键词“放射外科”和“大型脑转移瘤”进行了系统性回顾。共产生了201项研究。经过人工审阅筛查后14项研究被选中。由于相对缺乏前瞻性研究,回顾性研究也同样被纳入(见图2)。

评估

该研究对每一篇文章都进行了评估,特别关注总体生存(OS)、肿瘤局部控制(LC)、远处控制(DC)和神经认知功能等研究终点。这些研究终点是本指南的重点。

本实践指南的产生过程

根据这些文章的研究问题和主要观点,在评估完成后,这些文章被分为不同的主题。在每项研究中都评估了研究偏倚。由于事先进行了严格的筛选,没有一项研究被认为偏倚过大需要排除在外。由此产生的指南经过国际立体定向放射外科学会(ISRS)治疗指南委员会的审查和批准。

2、结论

全脑放疗联合SRS

随着颅内SRS的发展,在最初的随机临床研究中,首先需要的回答是:在当时WBRT为标准治疗的基础上,联合SRS作为辅助治疗的作用?由于当时的技术限制,SRS允许的转移灶数目最高为3-4个,且单个肿瘤的最大直径不超过75px。

Kondzioloka等[5]将27例2-4个脑转移瘤患者随机分为单用WBRT组和WBRT联合SRS组,为这个问题提供了初步认识。要求脑转移病灶必须小于或等于2.5厘米。WBRT采用12次分割,总剂量为30Gy,SRS采用单次剂量16Gy。单用WBRT患者的局部复发率为100%,而经过SRS加量的患者局部复发率仅为8%,提示单用WBRT的LC较差。单用WBRT的中位局部复发时间为6个月,而WBRT联合SRS的中位局部复发时间为36个月(P=0.0005)。远处控制数据并没有被特别报道,但是接受SRS加量的患者的颅内复发都相对较少(P=.002)。神经认知功能未被评估。SRS加量组的总生存期为11个月,单纯WBRT组的总生存期为7.5个月。尽管生存上的差异在统计学上并不显著(P=0.22),同时该小样本研究和该主要终点不能为生存提供有力证据,但是考虑到WBRT的局控率较低,对于发生脑转移的预期生存较好的患者,建议应考虑SRS加量治疗。

肿瘤放射治疗组(RTOG)进行了一项更大规模的随机研究[6]。633例脑转移患者随机分为WBRT组、WBRT联合SRS组(RTOG 1995-2008)[6]。总体上看,两组的生存没有差异。对于单个脑转移的患者,SRS的加量将生存期从4.9个月增加到6.5个月(P=0.039)。同时观察到,在利用递归分层分析(RPA)的I级患者中,SRS加量使得生存期从9.6个月提高到11.6个月(P=0.045)。总体而言,SRS加量后1年LC从71%提高到82%(P=0.01);然而, 3个月时能够有影像学检查用于集中评估的患者在本研究中只有不到一半的人数。DC没有具体分析,但两组之间的颅内控制率没有差异(P=0.13)。本研究未进行神经认知评估。最近研究者又报告了根据分级预后评估(GPA)评分的RTOG95-08的二次分析结果,与此前的RPA相比,GPA是一个现代预后评分系统[7]。研究显示无论患者有1、2或是3个脑转移瘤,GPA评分高(3.5-4)的患者都具有生存优势。这一结果了佐证了SRS与WBRT联合,可以提高具有良好预后因素患者的LC和OS。

SRS不与全脑放疗联合

WBRT的一个潜在的远期副作用是它对神经认知的影响。DeAngelis等人于1989年报道了WBRT后出现痴呆的患者。这引发了一场今天仍在继续的争论:对于有限个数脑转移瘤患者,是否需要提前进行全脑放疗?

WBRT的支持者认为相对于大脑内肿瘤进展造成潜在的神经认知功能影响,WBRT对于神经认知功能的影响相对较小;而且相比于SRS治疗之后脑内远处复发再次SRS而言, WBRT成本要小。那些反对WBRT的人认为:WBRT对神经认知功能影响比脑转移进展造成的更大,并且即使复发也可以通过进行SRS或延迟WBRT得到有效治疗,这样可以尽可能小地影响神经认知功能。从4个评价SRS与SRS联合WBRT的随机临床研究中得到的结论更支持后者。

首次报道的前瞻性研究由青山等人发表[9]。日本放射肿瘤学研究组(JROSG)进行了一项III期研究(JROSG 99-1),将132名患者随机分为SRS组和SRS联合WBRT组。要求入组人群脑转移瘤数目不超过4个,病灶直径不超过75px。最初的主要研究终点是OS,次要研究终点是颅内复发、是否需要挽救性颅内治疗、神经功能保留、放射性毒性和死亡原因。在中期分析时发现需要805名患者才能检测OS差异之后,将主要终点从OS修改为颅内肿瘤复发。因此,两者生存没有差别。12个月时,联合WBRT使得颅内肿瘤复发率从76%降至47%(P<0.001)。与单纯SRS组(41.5%;P=0.003)相比,WBRT组(64%)1年无新的脑转移率也有所改善。因此,更多的挽救性颅内治疗出现在单纯SRS组。在放射毒性、神经源性死亡、全身或神经功能保留方面两者没有明显差异。研究选择性地使用简易精神状态检查(MMSE)评估神经认知功能。28例至少在随访中进行过1次MMSE评估的患者,两组治疗后无差异。作者认为不联合使用WBRT是安全有效的。而WBRT的支持者则认为结论证明WBRT可以提高脑转移的控制率,因而应该继续应用。

时隔9年后研究者报告了JROSG 99-1的二次亚组分析。作者观察到,在诊断特异性GPA评分为2.5-4(预后良好)的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,SRS联合WBRT后,OS似乎有改善。单用SRS治疗的10例患者中位生存期为10.6个月,而用SRS联合WBRT治疗的患者中位生存期为16.7个月(P=0.04)。这可以通过WBRT患者脑转移复发率较低(P<0.01)得到解释。然而,预后不良的患者并没有显示出生存获益。但是也要注意的是,该亚组分析为小样本研究,预后良好组有47例,预后不良组有41例。在12个月时,患者数量甚至更少,预后良好组只有24例,预后不良组仅8例。该研究提出假设,即同一个亚组的患者可能因最大限度的颅内控制获益,从而获得更长的生存。然而,其他研究提供更多近期数据则驳斥了这一假设。

为了确定治疗对神经认知的影响,Chang等人[11]在MD Anderson对1-3个脑转移患者进行了Ⅲ期研究,比较了SRS联合WBRT与SRS单独治疗的效果。通过霍普金斯词汇学习测验评估的神经认知功能是主要研究终点。在58例患者入组后的中期分析显示,SRS+WBRT组在4个月时出现学习记忆功能(总回忆)显著下降的概率为96%,因此试验提前停止。与JRSOG研究结果类似,单用SRS治疗组的CNS复发率较高;SRS+WBRT治疗组的73%患者在1年内没有出现CNS复发,而单用SRS治疗组的患者只有27%(P=0.0003)。SRS组1年DC为45%,SRS+WBRT组为73%(P=0.02)。与Aoyama的研究不同[9],中位OS在SRS单独治疗组为15.2个月,在SRS+WBRT治疗组为5.7个月(P=0.02)。这种生存率的差异可能是因为单用SRS患者更多进行了局部挽救手术,或是单用SRS组患者更早开始全身治疗,或是SRS+WBRT组中患者的全身肿瘤负荷更大。考虑到结论中神经认知功能的改善和OS潜在的提高,作者得出结论:与WBRT+SRS相比,单用SRS治疗并进行密切仔细的随访等治疗方法更为可取。这种治疗方法可以减少WBRT引起的神经认知功能损伤,这种损伤程度可以超过复发脑转移瘤引起的潜在神经认知损伤。

Kocher等人[12]发表了一项欧洲癌症研究治疗组织(EORTC)的Ⅲ期临床研究结果,该研究纳入有限个数脑转移瘤的患者,旨在比较手术/SRS后是否进行辅助WBRT的结果。无论是否接受WBRT两组OS没有差别[12]。不过WBRT确实降低了复发的风险。然而,观察组的功能改善持续时间(定义为到ECOG评分为2的中位时间)为10个月,同样,WBRT组为9.5个月(P=.71)。因此,虽然它确实降低了颅内复发的风险,但并没有改善功能的持续时间或是OS。Soffietti等[13]专门研究了这组患者的健康相关生活质量(HRQOL)。与那些在9个月时接受WBRT治疗的患者相比,观察组的整体健康的HRQOL评分更高(P=.0148)。对于没有接受WBRT的患者来说,8周时的身体功能、12个月时的认知功能和8周时的疲劳程度都更好。

鉴于人们普遍认为,单用SRS似乎并不会导致生存率的下降和神经认知功能的改善,Sahgal等人[14」对JROSG、MD-Anderson和EORTC研究进行了严格的基于患者个体数据的荟萃分析。总计389名患者中共纳入364名患者。Meta分析显示,与SRS+WBRT相比,50岁及50岁以下单用SRS患者的生存率有所提高(10个月对8.2个月,P=0.04)。50岁或50岁以下接受或不接受WBRT的患者的远处颅内转移率没有差异。因此,作者假设应用WBRT并没有在控制颅内远处转移率上获益,甚至可能导致其带来的损伤,这可以解释单用SRS治疗带来的生存获益。

Brown等[15]报道了北部中心癌症治疗组(NCCTG)N0574的研究结果,该研究是一项对比单用SRS与SRS+WBRT治疗1-3例脑转移患者的Ⅲ期研究。与Chang等人[11]的研究相似,他们的主要研究终点是神经认知功能,不过这一项研究规模更大,共有208名患者随机入组。他们将认知进展定义为3个月内在7项认知测试中的任何一项测试中,相对于基线下降了1个以上的标准差。WBRT+SRS治疗后的认知进展率更高,分别为91.7%和63.5%(P<0.001)。随着WBRT的加入,即时回忆、延迟回忆和语言流畅性几项指标都显著降低。在12个月或更长时间生存的患者中,接受SRS+WBRT治疗后的患者的认知功能下降更为明显。12个月时两组差异具有统计学意义,两组之间连线测试(TMT-B)差异为42.9%(P=.05)。12个月的颅内控制率单用SRS组为50.5%,SRS联合WBRT组为84.6%。单用SRS组的中位OS为10.4个月,而联合WBRT组的中位OS为7.4个月(P=0.92),不过该研究并不能证明生存获益。作为一项更大样本量的研究,这项研究的结果证实了Chang等人[11]的研究结论,即对于1-3个脑转移且对SRS敏感的患者,单用SRS可能是这类患者的首选。

表1汇总了这些研究结果。总体而言,这些针对4个或更少个数的脑转移瘤的研究证明了4个关键点[16]。首先,在脑转移灶数量有限的患者中,保留WBRT没有导致生存下降。其次,单用SRS就可以获得较高的LC率,但联合WBRT可以使局控率进一步提高。同时,值得注意的是LC是一个更难研究的研究终点,因为它可能会因放射性坏死和假性进展而变得更加复杂。第三,如果不予以全脑放疗,将会出现更多新的远处脑转移进展。这也将导致更加频繁的挽救性治疗,其中四分之一的患者最终需要进行WBRT。最后,单用SRS时,神经认知功能下降的风险较小,但并没有完全消除。

对于干预的时机,最近在韩国进行的一项随机研究评估了SRS治疗脑转移瘤相对于化疗的时机。对于有限个数的脑转移患者,其中非小细胞肺癌无症状脑转移患者在全身治疗前行SRS,与不行颅内治疗即进行全身治疗相比,似乎没有显示出任何获益或坏处[17]。SRS组和化疗组中位OS相似(分别为14.6个月和15.3个月,P=0.418)。然而,SRS组有延长CNS无进展生存期、降低症状性脑转移进展率和降低CNS挽救治疗率的趋势。经典的治疗方法,即延迟化疗并首先治疗脑转移瘤或是可行的。不过如果需要紧急化疗,延迟脑转移瘤治疗似乎也是安全的。

此外,也有新的数据表明全身治疗可以与SRS同时用于脑转移患者。沈等[18]探索了193名接受SRS治疗的患者,其中37%接受了骨髓抑制性化疗或靶向/免疫治疗药物。在这些患者中,骨髓抑制率发生最低,并且似乎并不受使用何种药物或是何时进行全身治疗的影响。百分之四的人发生3到4级的神经毒性。虽然同时使用免疫治疗的神经毒性反应较大,而使用靶向治疗的患者则较少使用 地塞米松,但两种治疗方法的放射性坏死率没有差异。对于SRS相对于全身治疗的机来时,神经毒性程度、地塞米松使用情况或放射性坏死方面都没有差异。值得注意的是,对于新诊断的伴有脑转移的原发性肿瘤患者来说,那些同时接受全身治疗和SRS治疗的患者,与单纯SRS治疗相比,生存率有所提高(41.6个月对21.5个月,P<0.05)。Kim等人[19]的研究进一步支持了这一结论。这项研究纳入了1650名患者,其中27%患者同时接受了全身系统性治疗。与单纯接受SRS相比,同时接受SRS和WBRT治疗的患者似乎增加了放射性坏死的风险。尤其是,接受血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs;14.3 vs 6.6%,P=0.04)和表皮生长因子受体TKIs(15.6 vs 6.0%,P=0.04)的患者,放射性坏死发生率有所增加;其他全身性治疗,如细胞毒性化疗、激素治疗和其他靶向治疗,如BRAF抑制剂和免疫治疗,在联合SRS时,似乎并不会增加放射性坏死发生的风险。这个结论与RTOG 0320的结果一致,RTOG 0320结果显示接受厄洛替尼或替莫唑胺联合WBRT和SRS治疗的脑转移瘤患者比单纯接受WBRT和SRS治疗的患者毒性更大,生存更差[20]。

基于这些研究的结果,ASTRO发表了一份共识声明,作为他们“明智决策计划”的一部分,建议不要在SRS外常规联合WBRT治疗有限个数脑转移瘤。Sahgal、Larson和Knisely[22]也进一步阐明了此更佳策略,即优先单独使用SRS治疗,保留WBRT作为此后众多挽救治疗方案之一。美国国家综合癌症网(NCCN)和德国放射肿瘤学会((DEGRO)也在他们的患者队列中推荐SRS作为更优选方案。ISRS指导委员会同样支持该种策略。

大型脑转移瘤

较大的脑转移的治疗特别具有挑战性,因为这些脑转移往往是有症状的,可以引起占位效应、神经系统症状和体征。对于该类患者,与WBRT和/或SRS相比,手术切除被认为是一种更为可靠的治疗方法。事实上,对于单个脑转移的患者,相较于全脑放疗,手术治疗已经在一项Ⅲ期研究中被证明可以提高生存率。Patchell等人[23]报道,手术切除后行WBRT的总生存为40周,而活检术后行WBRT的总生存为15周(P<0.01)。在手术切除后,如果不接受放射治疗,50%的患者会出现瘤腔复发。因此,WBRT通过对瘤腔照射来减少肿瘤复发。在Patchell等人的另一项随机研究中[24],WBRT将颅内复发率从70%降低到18%(P<0.001)。同时局部复发率由46%降至10%(P<0.001)。Kocher等人[12]对此也进行了评估,结果显示WBRT可以将局部复发率从59%降低到27%(P<0.001)。对于直径大于2-3厘米的孤立性脑转移瘤,手术可能是有获益的。

对于较大的脑转移瘤,通常会降低SRS单次分割剂量,以减少远期并发症,特别是放射性坏死的发生。不幸的是,正如Vogelbaum等人证明的,这似乎也降低了肿瘤控制率[25]。24Gy的剂量对应1年LC为85%,而15Gy或18Gy的剂量对应 1年LC通常小于50%。迄今为止的研究似乎表明,与单次分割的SRS相比[27],使用剂量递增以及剂量大分割的方法可以更好的控制肿瘤[26]。Minitti等人[27]比较了298例患者进行单次或多次SRS。多次SRS的I 年LC为91%,而单次为77%(P=0.01)。放射坏死发生率也有所降低,多次SRS为8%,而单次SRS为20%(P=0.004)。表2总结了我们对单次和多次(大分割)SRS的文献回顾总结。数据显示,27Gy/3Fx或30Gy/5Gy对应的LC率更高,同时发生放射坏死的风险最小。

尽管SRS后辅助性的WBRT或许可以改善较大转移瘤的LC,但考虑到此前SRS联合WBRT研究的结果,辅助WBRT治疗也存在类似的问题[26]。也就是意味着,大分割SRS改善后的LC可能已经足够,而辅助性的WBRT是可以避免的。

研究局限性

本指南通过只选择高质量的研究来降低偏倚。一些关于较大脑转移瘤的研究正在进行当中,这些研究数据成熟后,本指南可能需要更新。

3、ISRS共识建议(见表3)

单个脑转移

对于不需要手术的患者,应该单独选用SRS进行治疗,而保留WBRT作为众多挽救治疗方案之一。WBRT本身作为次选治疗方法。

2-4个脑转移

单用SRS作为推荐的首选治疗方法,而保留WBRT作为众多挽救治疗方案之一。

根据患者的临床症状和体征,对于需要急诊切除的转移瘤,仍保留手术治疗。WBRT本身作为次选治疗方法。

大型脑转移瘤(定义为直径大于等于3厘米)

应考虑进行手术切除。如果不行手术,则考虑SRS。大分割/多次放射外科的作用越来越得到肯定。单次治疗剂量选用15Gy,一些研究表明,多次分割SRS可以改善LC或是降低毒性。多次分割SRS的推荐剂量为27Gy/3Fx或30Gy/5FX。

4、结论

过去,WBRT联合SRS被认为可以改善颅内控制率。WBRT的应用和颅内复发本身相比,到底如何或多或少地影响神经认知功能尚存在争议。Aoyama等[9]、Chang等[11]、 Kocher等[12]和Brown等[25]的最新研究证明,尽管WBRT延迟了新发脑转移的发生,但神经认知功能下降和生活质量评分的降低确实与WBRT有关。这警告我们在治疗后需要常规使用MRI监测随访以及在临床症状出现时及时对复发进行挽救性治疗。本系统综述还探讨了大型脑转移瘤的治疗,虽然目前大部分研究还在进行中。与单次SRS相比,大分割(多次)SRS有潜在获益,若伴随症状,手术切除联合辅助放疗也有潜在获益。因此,ISRS建议对1-4例脑转移瘤患者单独进行SRS治疗,而保留WBRT作为众多挽救治疗方案之一。

免责声明

本指南不应被视为包含了所有的治疗方法,也不应该排除其他合理地获得相似结果的方法或治疗。医生必须根据每个患者的特点和情况做出最终的判断。遵守本指南并不能确保在任何情况下都能成功治疗。本指南和ISRS对本报告中所包含的信息、结论和建议不承担任何责任。

5、评论

本国际立体定向放射外科学会(ISRS)实践指南是立体定向放射外科(SRS)治疗有限个数(1-4)脑转移瘤的最新指南。Sahgal等人1的meta分析证实了省略全脑放射治疗对整体生存没有损害。Brown等人2最近公布的Ⅲ期随机研究的结果证实了Chang等人3的Ⅲ期研究在神经认知功能方面的结果。韩国Ⅲ期临床试验针对有限个数无症状脑转移,对比了SRS和单纯观察的结果,为该临床常见状况提供了实践指导。在回顾性研究的基础上,大分割立体定向放射治疗(HSRT),也被称为多程SRS,对于有限个数的较大转移灶,似乎比单次SRS疗效更好。所有这些更新都为临床实践提供了有力的指导。

(1)Sahgal等人1 Sahgal A, Aoyama H, Kocher M, et al. Phase 3 trials of stereotactic radiosurgery with or without whole-brain radiation therapy for 1 to 4 brain metastases: individual patient data meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015;91:710-7.

(2)Brown等人2 Brown PD, Jaeckle K, Ballman KV, et al. Effect of Radiosurgery Alone vs Radiosurgery With Whole Brain Radiation Therapy on Cognitive Function in Patients With 1 to 3 Brain Metastases: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2016;316:401-9.

(3)Chang等人3 Chang EL, Wefel JS, Hess KR, et al. Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2009;10:1037-44.

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作者简介

译者

李超

复旦大学附属华山医院放疗科医师

复旦大学肿瘤放射治疗专业毕业,从事各类神经系统肿瘤的放化疗,以及体部肿瘤的诊断、放疗、射波刀等综合治疗以及研究。

审阅

王恩敏,1985年毕业于河南医科大学医疗系,毕业后在第二附属医院神经外科工作。1991年硕士毕业于河南医科大学,1996年博士毕业于上海医科大学华山医院。2000年公派英国伦敦跟随世界神经外科联盟副主席David Thomas教授学习神经外科。2015年曾在宾夕法尼亚大学进修学习射波刀技术。从事伽玛刀治疗20余年,射波刀治疗10年。发表论文60余篇,其中第一作者30篇,参与18本专著的编写。参与国自然重大仪器研发项目一项。获得上海市科技进步三等奖(1998年)、中华医学科技奖(2007年)、上海市科技进步一等奖(2007年)、教育部科技进步二等奖(2008年)。现任复旦大学附属华山医院神经外科教授、射波刀中心副主任;世界华人神经外科协会放射神经外科专委会副主任委员;中国生物医学工程学会精确放疗技术分会常委;中国医疗保健国际交流促进会颅底外科分会常委;中华放射肿瘤学会放射外科学组专家委员;美国ASTRO(放疗协会)会员;ASCO会员;国际立体定向放射外科协会会员(ISRS)及教育委员会委员;美国放射外科协会会员及中国分会委员(The RSS)。

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