Nature子刊:干扰RNA可助RNA药物逃出子宫内膜进入胞质溶胶!

2020
04/21

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竹子 / 转化医学网
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小干扰RNA(siRNA)是一种新的治疗分子,可用于致病基因的序列特异性下调。

基于RNA的药物在实现其治疗前景方面进展缓慢,因为它们被困在核内体中,并被递送到可降解的溶酶体。但是,如果可以从内体中分解出基于RNA的药物,它们就可以完成其使命,即下调致病基因。小干扰RNA(siRNA)是一种新的治疗分子,可用于致病基因的序列特异性下调。研究人员利用RNA干扰和其他技术进行了更深入的研究。

近日,为了帮助基于RNA的药物逃出内体并进入胞质溶胶,瑞典隆德大学的研究人员尝试了帮助其“越狱”的分子等效方法。他们使用氯喹和其他小分子破坏内体膜。

然后,为了评估这些分子的作用,科学家们寻找了肿瘤球体中的内体损伤迹象。最终,科学家们使用活细胞显微镜确定了氯喹释放了一个小的干扰RNA,从而使siRNA能够击倒目标基因。该研究于4月14日发表在《自然通讯》期刊上。

受到这一结果的鼓舞,科学家们断言他们的成像技术将被广泛应用,从而有助于改善siRNA和其他基于核酸的治疗剂的递送。

癌症研究人员和内科医生安德斯·维特鲁普(Anders Wittrup)领导的科学家们使用了活细胞显微镜技术,该技术将胞质溶胶内半乳糖凝集素9(Gal-9,是药物诱导膜破裂的传感器)掺入到膜损伤传感器。他们发现,破坏膜的药物种类繁多,并且靶向多个胞内小室。他们还观察到,含siRNA的区域和以药物为目标的区域之间的不匹配限制了siRNA活性的提高。

这项研究的主要作者博士生汉普斯·杜里兹(Hampus Du Rietz)说,全新的显微镜方法使他们能打开细胞中的溶酶体和其他结构,从而进行深入研究。学术研究和制药行业都十分需要这项技术。

研究人员已经展示了如何用氯喹让siRNA分子进入细胞质基质,即进入细胞膜与细胞核之间的空间。

这种打开溶酶体的方式以前已经包裹了RNA分子,因此阻止了它们发挥作用,这意味着可能已经消除了使用siRNA和其他基于RNA的药物的基本障碍。

研究证明,被小分子破坏的囊泡有效释放了配体缀合的siRNA,在肿瘤细胞中可将靶标敲除提高至约47倍。在小分子治疗后,他们还在宏观肿瘤球体中显示出广泛的内体损伤,从而大大改善了整个球体中的siRNA传递和敲除。

研究人员强调,他们对肿瘤球体的研究有助于优化核内体破坏策略,这种方法可以促进siRNA和其他基于RNA的药物的细胞内递送。(在当前研究中,研究人员研究了与胆固醇连接的siRNA分子,这意味着大多数肿瘤细胞有效地吸收了它们。)

自20世纪90年代起,人们就发现siRNA可用来关闭任何基因。这种现象叫做RNA干扰。

2006年,这项发现获得了诺贝尔生理学或医学奖。人们很希望将RNA干扰技术用于病毒感染、癌症和其他疾病的治疗。现已有两种siRNA药物已获得FDA批准,但到目前为止,临床上尚未批准使用任何药物。

使用RNA分子的一大优势是它们可以快速开发和生产。各种RNA药物的主要问题是使这些分子进入细胞内部(所谓的胞质溶胶),在其中发挥作用。

siRNA分子的大小(是典型药物分子的大约50倍)是一个因素。即使他们能够使肿瘤细胞吸收siRNA,也已经观察到99%的细胞似乎被某种类型的细胞废物堆所捕获,即所谓的溶酶体。

研究人员的发现为RNA如何进入细胞内部提供了令人兴奋的可能性。它将在开发用于治疗目前缺乏有效药物的疾病的RNA药物中发挥关键作用。

参考:

https://www.genengnews.com/news/rna-drugs-can-escape-endosomal-confinement-tumor-spheroids-confirm/

Du Rietz, H., Hedlund, H., Wilhelmson, S. et al. Imaging small molecule-induced endosomal escape of siRNA. Nat Commun 11, 1809 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-15300-1

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