慢性肾脏病患者妊娠管理的研究进展

2020
04/21

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姚丽 / 中华医学信息导报
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CKD患者妊娠存在较大风险,是公认的不良妊娠结局的危险因素,可能导致妊娠期高血压、蛋白尿增加、肾功能恶化、先兆子痫、胎儿生长受限、死胎、早产等不良结局。

目前慢性肾脏病(CKD)患者逐年增加。据统计,我国CKD的患病率为10.8%,约1.195亿例患者。同时,CKD合并妊娠的人数也越来越多,育龄妇女CKD患病率为0.1%~3%。CKD患者妊娠存在较大风险,是公认的不良妊娠结局的危险因素,可能导致妊娠期高血压、蛋白尿增加、肾功能恶化、先兆子痫、胎儿生长受限、死胎、早产等不良结局。为了降低CKD患者妊娠的风险及并发症,提高胎儿存活率,肾内科及产科医生需要合理评估妊娠风险,规范药物治疗。本文结合近几年文献,从妊娠与CKD的相互影响、妊娠期是否可行肾活检、肾病相关药物对妊娠的影响、妊娠期的肾脏替代治疗几方面进行综述。

妊娠与CKD的相互影响

女性妊娠后,随着激素水平的变化、代谢增强、循环血量增多,肾脏负担加重。肾小球呈高滤过、高灌注状态,肾血流量及肾小球滤过率(GFR)增加。这种生理改变会使CKD孕妇尿蛋白增加,肾小球硬化及肾功能恶化加速。同时,高血压、大量蛋白尿、肾功能下降等病理改变,可诱发先兆子痫,可造成胎儿缺氧和营养物质供应不全,从而影响胎儿发育。

CKD孕妇早产率明显升高,尿蛋白大于1 g/d、高血压是早产的独立危险因素。研究显示,孕前GFR小于40ml/(min·1.73m2)及尿蛋白大于1 g/d预示妊娠不良结局。Jones等对67例血肌酐(Scr)水平≥1.4 mg/dl的孕妇(82例妊娠)进行的一项研究中显示,51%的妇女妊娠后GFR没有变化,但31%的妇女产后6个月肾功能下降。一项包括23项临床研究的荟萃分析评估了CKD对妊娠结局的影响以及妊娠对CKD的影响。发现患有CKD的妇女患先兆子痫、早产和妊娠失败(包括死产和胎儿及新生儿死亡)的概率增加。轻度CKD(Scr<1.4 mg/dl)的妇女可能有良好的母婴结局,而晚期疾病(Scr为1.4~2.9 mg/dl)的妇女有较高的妊娠并发症风险。Scr≥3.0 mg/dl的妇女妊娠后可能永久性丧失肾功能。此外,高血压可使肾功能恶化的风险增加,亦可使胎儿存活率降低。研究显示妊娠时平均动脉压大于105 mmHg(1 mmHg=0.133 kpa)的女性出现死胎的相对风险约为血压正常患者的10倍。国内指南明确表示CKD早期(CKD1~2期)孕妇,仅有轻微肾脏损害,妊娠前肾功能正常,血压正常,无或微量蛋白尿时,肾脏损害进展风险低,妊娠结局较好。

妊娠期肾活检

肾活检对于疾病的诊断具有重要意义。目前妊娠期肾活检的应用存在争议,尚无指南明确提出妊娠期肾活检的适应证。妊娠期患者是否应该行肾活检取决于妊娠的阶段、肾脏疾病的严重程度、所考虑的基础疾病以及肾活检后是否可能改变治疗方案。在妊娠晚期,妊娠子宫会致使患者很难采取标准俯卧位。此时,通常推迟至产后患者情况稳定时再行肾活检。妊娠期肾活检安全性数据较少,主要并发症是出血。Piccoli GB等在对妊娠期及产后2个月内肾活检数据的荟萃分析中得出,妊娠期7%和分娩后1%的患者出现相关并发症。所有大出血(即需要输血)的病例均是在妊娠23~26周时行肾活检。肾活检对肾小球肾炎或先兆子痫的诊断使66%的病例改变治疗方案。

肾病相关药物对妊娠的影响

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)具有致胎儿畸形作用,应在妊娠前停止使用,换成其他安全的替代性药物,如甲基多巴、拉贝洛尔或硝苯地平。也有研究显示,在妊娠早期接触ACEI不增加主要先天畸形的风险。

肾病综合征、抗磷脂抗体综合征或其他血栓性疾病可能需要抗凝治疗。华法林因其致畸性在妊娠期禁用,但皮下注射低分子肝素或普通肝素是相对安全的。新型口服抗凝药的应用日益广泛,但这种药物可以穿过胎盘。现有相关的研究数据较少,不足以得出在妊娠期间使用它们的相关风险。

糖皮质激素仍然是许多肾小球肾炎免疫抑制治疗的主要药物。泼尼松在妊娠期间被认为是安全的,在胎儿循环中发现的剂量小于母体的10%。但大剂量泼尼松可能与胎膜早破相关。在疾病严重活动时,也可以使用大剂量甲泼尼龙冲击治疗。钙调神经磷酸酶抑制剂(如环孢素和他克莫司)无致畸作用,但可引起高血压和妊娠糖尿病。环磷酰胺和霉酚酸酯可致畸,应在妊娠前停止治疗,或在意外妊娠的情况下,在妊娠诊断后立即停止治疗。使用霉酚酸酯的孕妇如需要继续免疫抑制治疗时首选硫唑嘌呤。硫唑嘌呤治疗最好在妊娠前3个月开始。尽管在妊娠期间使用硫唑嘌呤被认为是安全的,但可能与小于胎龄儿(SGA)和早产有关。利妥昔单抗可作为妊娠期恶性肿瘤或严重非恶性血液病的化疗方案之一。虽然认为在妊娠早期使用是安全的,但在妊娠晚期宫内暴露的患者中发现了新生儿B细胞耗竭。在妊娠期间使用利妥昔单抗的长期结果尚不清楚。

妊娠期肾脏替代治疗

透析治疗可使月经周期失调,生育能力明显下降。但妊娠仍然会发生,特别是在接受透析治疗的第一年和接受强化透析治疗的妇女中。据报道,接受透析的育龄女性中妊娠率为每年0.3%~1.5%。由于月经不调,透析患者的妊娠诊断可能会延迟。透析患者在没有妊娠的情况下可以看到人绒毛膜促性腺激素水平的轻度升高,但每48~72 h增加1倍的显著升高是真正妊娠的标志。超声检查应作为确证性检查。

为了维持接近正常的血清尿素氮水平而实施强化透析治疗,透析患者可以获得积极的母婴结局。最近的研究数据表明,平均妊娠时间为36周,每周透析时间小于20 h的妇女活产率为48%,每周透析时间大于36 h的妇女活产率为85%。虽然每周36 h的目标是理想的,但在实践中,这可能是难以实现的。因此,每周20 h以上,血清尿素氮指标<50 mg/dl,是一个更可行的目标。

最近的一项系统回顾和荟萃分析,评估了543例维持性透析且妊娠的患者,15年间共574次妊娠。结果表明,血液透析患者每周透析时间与SGA及早产发生显著相关。随着透析次数和时间的增加,胎儿存活率逐渐提高,胎儿结局也随之而改善。围产期早期死亡率仍然很高,早产的发生率可以达到83%。接受腹膜透析或血液透析的孕妇有可能成功妊娠,但接受腹膜透析的孕妇中SGA的患病率高于接受血液透析(分别为66.7%和31%)。由于国内透析条件的限制,我国指南不推荐血液透析和腹膜透析患者妊娠。

此外,对于未来极可能行肾移植的血液透析患者,推迟妊娠可能对患者有益。因为与透析患者相比,功能性肾移植的成功妊娠率更高、并发症更少且出生异常发生率更低。

小结

综上所述,孕前GFR小于40 ml/(min·1.73m2)、尿蛋白大于1 g/d及平均动脉压大于105 mmHg预示着妊娠不良结局的风险增高。妊娠期肾活检术的实施尚无统一标准,应结合CKD患者妊娠的阶段、肾脏疾病的严重程度、基础疾病等因素决定是否行肾活检术。CKD患者在妊娠前应充分评估病情,提前停用可能存在致畸风险的药物(如ACEI、ARB、华法林、部分免疫抑制剂等)。透析患者受孕率低,妊娠后母婴风险高,需增加透析次数及时间,实施强化透析治疗。受透析条件限制,我国指南不推荐血液透析和腹膜透析患者妊娠,肾移植受者可考虑择期妊娠。

撰写 | 姚丽 (中国医科大学附属第一医院肾内科)

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