RWS研究|GLP-1制剂的优势对比和效果分析

近年来，多项研究证实GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）可在糖尿病肾脏疾病（DKD）的多个阶段提供适当的血糖控制，而不会增加低血糖的风险，并且可以防止巨蛋白尿的发生，减慢糖尿病患者的肾小球滤过率（GFR）的下降，以此来减轻体重，防范心血管疾病和其他肾脏疾病的发生。真实世界研究（Real-World Study，RWS）起源于实用性的临床试验，从传统临床科研以外的多个数据集中挖掘出的信息，采取非随机、开放性、不使用安慰剂的研究。

通过对GLP-1受体激动剂进行回顾性、观察性、真实世界的对比研究，更能准确了解其疗效，以及患者对治疗的依从性和持续性。

一、杜拉鲁肽、利拉鲁肽、exeOW的RWS研究和观察性研究的荟萃分析

近日，一项回顾性多中心的真实世界研究表明，杜拉鲁肽比利拉鲁肽更能降低患者的糖化血红蛋白（HbA1c）和体重。

研究选取2010年至2018年之间在专业门诊就诊的G2D患者（年龄在18-80岁之间），分为杜拉鲁肽组（849例），利拉鲁肽组（1371例）和exeOW组（198例）。

杜拉鲁肽和利拉鲁肽队列的临床特征

为了分析杜拉鲁肽组与利拉鲁肽组患者的主要结局（ITT队列中的HbA1c），PSM将2组人数调整均衡，每组672名患者，从而可以直接进行比较。结果表明，杜拉鲁肽组比利拉鲁肽组中的HbA1c多下降了0.7％（从8.2％到7.5％），相当于有0.24％的显着治疗差异，杜拉鲁肽组结果更有益。

杜拉鲁肽组与利拉鲁肽组的比较有效性分析

通过比较以往的79项杜拉鲁肽组与利拉鲁肽组的研究、70篇杜拉鲁肽与exeOW比较的报告，以及本研究的结果后，文章将4项研究纳入关于杜拉鲁肽与利拉鲁肽的荟萃分析体重、关于杜拉鲁肽与exeOW的3项研究、对HbA1c的荟萃分析，以及对体重的2项研究中。

所有纳入的研究均报告了开始使用GLP-1RA后3~6个月的随访结果。结果显示，在四个荟萃分析中杜拉鲁肽组在降低HbA1c（-0.19％; 95％C.I. -0.31至-0.06；p = 0.003）和体重（-0.79千克; 95％C.I. -1.36至-0.22；p = 0.007）方面优于其他组，各研究之间无明显异质性。下图显示了HbA1c（A）和人体上的杜拉鲁肽（dula）和利拉鲁肽（lira）之间每个纳入研究的体重的加权平均治疗差异（B）。

杜拉鲁肽与利拉鲁肽的荟萃分析

结论

通过回顾性分析常规积累的临床数据研究，发现以基线特征为基础的患者杜拉鲁肽治疗后，其HbA1c降低幅度更大，但在减少体重方面3组未观察到显着差异。将研究结果与以往类似研究结果结合相比，确认了杜拉鲁肽降糖作用更加明显。杜拉鲁肽组与利拉鲁肽组之间的比较结果与一项AWARD-6研究的比较试验的结果形成对比。其中AWARD-6研究将599名T2D患者随机分配接受杜拉鲁肽1.5 mg或利拉鲁肽1.8 mg。6个月后，两组HbA1c均下降约1.4％，利拉鲁肽体重下降更多。

AWARD-6随机试验与GLP-1的真实世界研究之间的比较

结果表明，尽管有早期患者参加试验，其基线血糖状态（HbA1c和空腹血糖）、BMI、二甲双胍背景治疗和随访时间都与真实世界研究（RWS）相似。在RCT患者中，血压控制、HbA1c值和体重下降远远超过真实世界患者，RCT中停产率预期的数据也比RWS研究中的数据低。因此，对于RCT中观察到的总体更优的疗效，可能符合真实世界中疾病的早期阶段、更好的药物依从性，以及良好的生活方式。

AWARD-6研究显示1.5 mg的杜拉鲁肽和1.8 mg的利拉鲁肽在6个月时使用，HbA1c下降幅度更大，且体重减轻。

因此，真实世界中的利拉鲁肽使用者可以反映出利拉鲁肽的降低剂量（大多数情况下为1.2 mg）和较高的停用率。与杜拉鲁肽相反，利拉鲁肽在常规临床中并非所有患者均需使用最高的1.8 mg剂量。

RA在随访中显示，与其他GLP-1RA相比，依服性对服用exeOW的患者的总体血糖效果影响更大。药物治疗的观察性研究提供了不能代替RCT的中等水平证据，其中最重要的回顾有效性研究的偏倚是由于缺乏随机性造成的。

总之，研究表明，在常规的专科护理中，杜拉鲁肽与利拉鲁肽相比，具有更大的降低血糖作用。另外，其他观察研究的结果表明，增加剂量和坚持治疗会影响RCT结果的可移植性和临床实践。

二、GLP-1 RA制剂与基础胰岛素的RWS研究对比

2019年美国糖尿病学会（ADA）年会中，发布了与基础胰岛素相比，长效GLP-1受体激动剂杜拉鲁肽治疗2型糖尿病（T2DM）患者的疗效，以及患者对治疗的依从性和持续性。结果提示，对T2DM患者，杜拉鲁肽较基础胰岛素在降低血糖和用药依从性方面更具优势。2018年ADA-欧洲糖尿病研究学会（EASD）共识指出，与基础胰岛素相比，GLP-1受体激动剂可作为大多数T2DM患者的首选注射治疗药物。

研究分为杜拉鲁肽治疗组与基础胰岛素治疗组，其数量比例为1：1，两组各903例患者。其中度拉糖肽组（n=1103）患者基线平均HbA1c水平为8.4%，基础胰岛素组（n=3193）为9.9%。通过匹配使两组患者基线特征平衡，两组患者平均HbA1c水平均约为8.6%，平均年龄54岁。1年后，11%的杜拉鲁肽组患者转为使用基础胰岛素，10%的基础胰岛素组转为使用GLP-1受体激动剂类药物。

结果表明，1年治疗后与基础胰岛素组相比，杜拉鲁肽组HbA1c降幅显著更大（1.12% vs 0.51%，P<0.01）；而对于HbA1c<7%的患者比例和HbA1c<8%的患者比例，杜拉鲁肽组均显著更多（42.5% vs 25%，P<0.01；72.5% vs 54.3%，P<0.01）。亚组分析显示，对基线HbA1c>9%的患者或基线年龄≥65岁的患者，杜拉鲁肽组无论是在HbA1c降幅还是HbA1c<7%患者比例方面，均显著优于基础胰岛素组。

结论

在这项RWS研究中，与注射基础胰岛素的T2DM患者相比，给予注射杜拉鲁肽的T2DM患者的HbA1c水平降幅显著更大。在治疗依从性和持续性方面，杜拉鲁肽被证实具有较基础胰岛素组更好的治疗依从性和持续性。