ACS PCI患者术后使用替格瑞洛单抗治疗可行吗?TICO研究再添新证据

2020
04/14

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杨亚平 / 健康界
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ACC2020虚拟会议上发布的TICO研究结果,无疑为替格瑞洛单药治疗方案新增了强有力的证据。

引言:急性冠脉综合征(ACS)患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后抗血小板用药一直是热点话题,如何平衡出血及血栓的平衡是目前制定个体化抗栓策略的基石。今年美国心脏病学会2020年会/世界心脏病学大会(ACC2020/WCC)虚拟会议上发布的TICO研究显示,对于接受支架治疗的ACS患者,替格瑞洛单药治疗可能是降低出血风险而不增加动脉阻塞引起不良事件风险的最佳策略。在此基础上,健康界有幸邀请了首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任医师刘巍教授,针对该研究ACS PCI患者单药抗血小板治疗的方案进行了解读和点评。

急性冠脉综合征(ACS)是一种常见的心血管事件,包括不稳定心绞痛(UA)、非 ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)三种类型,血小板活化是ACS发病的关键,抗血小板治疗贯穿了ACS的整个治疗周期,是预防和治疗急性血管事件的基石。血小板抑制药物的应用可减少血栓形成事件,但同时也增加了出血风险。

目前植入支架术后仍然是12个月的双联抗血小板治疗(DAPT)策略,随着更强的新型抗血小板药物的广泛应用,现在或许需要对此重新考虑。DAPT持续使用12个月的弊端在于明显增加出血风险。

在以往的随机对照试验中,对DAPT持续时间的研究发现,长时间(12个月)的DAPT并不优于短期(3个月或6个月)的DAPT(表1)。

表1.

2016年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)临床实践指南关于冠状动脉疾病患者DAPT持续时间以及2017年欧洲心脏病学会(ESC)、欧洲心胸外科协会(EACTS)的冠状动脉疾病双重抗血小板治疗指南均建议,DAPT在ACS患者中推荐使用强效抗血小板药(尤其是替格瑞洛)治疗12个月,并且至少在某些患者中使用6个月。

在既往的研究中发现,即使在高血栓风险人群中,基于替格瑞洛的12个月的DAPT策略会增加出血风险。而DAPT后使用阿司匹林单药抗血小板治疗的患者心肌梗塞风险明显增加。

与目前常用的阿司匹林或氯吡格雷单药抗血小板治疗相比,替格瑞洛单药对血小板抑制作用更强,而出血风险也应该低于阿司匹林及氯吡格雷的联用。

因此从这个意义上讲,在支架血栓发生高风险的术后三个月短期DAPT,其后采用替格瑞洛单药治疗的策略可以优化局部缺血和出血风险,尤其是对于ACS患者。

韩国研究者Yangsoo Jang教授于2019年7月28日在American Heart Journal杂志上发表了TICO研究的试验设计思路和方案。

图1

TICO研究是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签临床试验。在今年美国心脏病学会2020年会/世界心脏病学大会(ACC2020/WCC)虚拟会议上,Yangsoo Jang教授分享的研究成果显示,对于行PCI的ACS患者,支架植入后3个月停用阿司匹林、单用替格瑞洛治疗9个月,与阿司匹林加替格瑞洛双联药物治疗1年相比:出血并发症减少,心肌梗死、卒中及其他由血管阻塞引起的血管不良事件没有增加。此研究结果无疑为替格瑞洛单药治疗方案新增了强有力的证据。

“我们的发现表明,对于接受支架治疗的ACS患者,替格瑞洛单药治疗可能是降低出血风险而不增加动脉阻塞引起不良事件风险的最佳策略。” Yangsoo Jang教授表示。

据了解,这项TICO研究目的是针对统一接受生物可降解聚合物西罗莫司洗脱支架(BP-SES)治疗的ACS患者,评估DAPT 3个月+替格瑞洛9个月抗血小板治疗方案效果明显优于12个月持续双重抗血小板治疗(替格瑞洛+阿司匹林)。试验研究设计(见图2)。

图2

本研究中,入选了接受BP-SES植入治疗的ACS患者,所有参加研究的患者均为自愿并知情同意,并由数据和安全监视委员会(DSMB)与负责确保参与者安全的执行委员会确保参与者在试验过程中的安全。

该研究共纳入了2015年8月至2018年10月期间韩国38个中心的3056名ACS患者,平均年龄为61岁(39%> 65岁),男性占79%,27%患者合并糖尿病。研究对象的纳入和排除标准见表2。在PCI治疗后随机分为单药治疗组(阿司匹林联合替格瑞洛治疗3个月后接受替格瑞洛单药治疗,1527例)或DAPT组(阿司匹林联合替格瑞洛治疗12个月,1529例)。DAPT治疗方案为阿司匹林100mg/次/天和替格瑞洛90mg/2次/天。

表2.

主要观察终点是PCI 12个月内的不良临床事件(NACE),即主要心脑血管不良事件(MACCE,包括全因死亡、心肌梗塞、支架血栓形成、中风和靶血管血运重建)以及严重出血(见表3)。来权衡总体风险,评估发生缺血性和出血性不良事件的发生率。

表3.

中位随访12个月后,主要终点发生率:替格瑞洛单药治疗组59例(3.9%),DAPT组89例(5.9%)(危险比[HR]=0.66,P=0.014)(图3)。分析表明,替格瑞洛单药治疗组大出血风险较DAPT组低(1.7%v.s 3.0%;HR=0.56,P=0.019),而两组的MACCE发生率无明显差异(2.3% vs. 3.4%,HR=0.69,P=0.088)。

图3.替格瑞洛单药组和传统DAPT组NACE累积发生率

在第2~3个月期间,替格瑞洛单药治疗组和常规治疗组分别发生3例(0.2%)和23例(1.6%)大出血(HR,0.13;95% CI,0.04~0.44;P=0.001)。

图4.替格瑞洛单药组和传统DAPT组出血事件累积发生率

12个月时两组MACCE发生率的差异无统计学意义(替格瑞洛单药治疗组2.3%,12个月DAPT组3.4%)。两组支架内血栓形成的发生率相似(0.4% vs 0.3%;HR,1.51;95% CI,0.43~5.33;P=0.53)。

图5.替格瑞洛单药组和传统DAPT组MACCE累积发生率

图6. 替格瑞洛单药组和传统DAPT组12个月临床终点事件分析

图7.主要终点事件的亚组分析

可见,DAPT治疗3个月后单独使用替格瑞洛抗血小板治疗明显减少ACS患者PCI术后不良事件风险,特别是出血风险。

Yangsoo Jang教授指出,该试验在NACE综合结果方面具有效力,但对单个事件的比较可能效力不足,观察到的总体事件发生率低于预期。该实验排除了出血风险高的患者(约占临床试验以外接受支架置入术患者的40%),所以其结果无法向这类人群推广。

在ACC上公布的TWILIGHT试验得出同样结果:DAPT治疗3个月后单独使用替格瑞洛抗血小板治疗不增加缺血事件的情况下,降低临床相关出血风险的效果。

在TWILIGHT试验中,研究对象是接受复杂PCI的患者(复杂的PCI定义为以下任何一种:治疗3个血管,治疗≥3个病变,支架总长度> 60 mm,分叉并植入2个支架,使用旋磨,左主PCI,手术旁路移植或慢性完全闭塞作为目标病变。)那么,替格瑞洛单药治疗方案是否能减轻出血并发症而不增加缺血风险?

随机分配的7119名患者中,有2342名患者进行了复杂的PCI。术后经过3个月的DAPT治疗后,在接受替格瑞洛治疗的基础上,随机分配患者接受阿司匹林或安慰剂治疗1年,研究终点为出血和缺血事件。

结果显示,与替格瑞洛+阿司匹林相比,替格瑞洛+安慰剂出血的发生率显著降低(4.2%比7.7%;危险比[HR]:0.54; 95%置信区间[CI]:0.38-0.76)。死亡、心肌梗塞或中风不良事件两组间无显著差异(3.8%vs. 4.9%; HR:0.77; 95%CI:0.52-1.15),支架内血栓形成也无统计学差异。

专家点评:

首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任医师刘巍教授指出,ACS PCI患者抗血小板用药一直是热点话题,如何平衡出血及血栓的平衡是目前制定个体化抗栓策略的基石。以TICO,TAILOR PCI,Global leaders,STOPDAPT2代表的研究都力在回答这一问题:在短期的DAPT后(1-3月),抗血小板单药治疗是否可行。几乎所有的这些临床试验的结果都显示,应用以替格瑞洛为代表的P2Y12受体拮抗剂单药治疗相对于长期的DAPT可以明显降低患者的出血风险,而且至少不增加缺血并发症的风险 。

但是如上述试验分析所述:由于所有试验存在一定的入选标准,并非代表整个ACS患者群,所以在决定是否进行单药治疗还是根据患者的具体情况制定个体化的精准策略。如对于植入支架后出血风险低,血栓风险高,即DAPT评分大于2分的患者还需要适当的延长DAPT的时间,而对于PRECISE-DAPT 评分较高(≥25)的患者则比较适合缩短DAPT的策略。TICO试验无疑为这类人群短期应用DAPT治疗提供了一定的依据。

另外,手术的完美进行也是术后三个月后应用单联抗血小板药物安全性的保证。如早期发表的STOP-DAPT所示,要充分重视腔内影像的应用。特别是对于复杂病变的PCI(如左主干,分叉病变,钙化病变等),以确保支架的扩张完全,贴壁良好,病变覆盖完全。另外应用新一代、更薄、聚合物相容性更好的药物支架也十分重要。此外目前大多数术后三月后的单联用药多选择替格瑞洛,也弥补了氯吡格雷在一部分CYPC19基因异常患者抗栓效果的不足。TICO研究及TAIRLOR PCI 研究纳入了大量的亚洲人群,也为我们提供了更为切实的证据。

参考文献:

1. Choongki Kim, Sung-Jin Hong,  Dong-Ho Shin, et al. Randomized evaluation of ticagrelor monotherapy after 3-month dual-antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome treated with new-generation sirolimus-eluting stents: TICO trial rationale and design.American Heart Journa.June 2019.

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