跳出PPI“舒适圈”,快来了解这种全新抑酸机制!

2020
04/09

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医学界消化肝病频道
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胃食管反流病(GERD)是指胃内容物反流至食管,引起相应的食管症状和(或)并发症的一种疾病。

胃食管反流病(GERD)是指胃内容物反流至食管,引起相应的食管症状和(或)并发症的一种疾病。根据食管黏膜有无破损,GERD可分为糜烂性食管炎即反流性食管炎(RE)和非糜烂性胃食管反流病(NERD) 。

抑制胃酸分泌是当前治疗GERD,特别是RE的有效策略和临床实践中的主要措施 。在传统治疗中,以西咪替丁为代表的组胺H2受体阻断剂(由于PPI的出现,及其自身的一些局限,现已相对应用较少)和以奥美拉唑、泮托拉唑等为代表的质子泵抑制剂(PPI)被广泛应用。

一种基于不同于PPI的全新抑酸机制——钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)的出现,开启了抑酸药物的新篇章。

1. 质子泵,是抑制胃酸分泌的重要靶点

胃酸主要由胃黏膜中的壁细胞分泌,并受到中枢神经系统和外周诸多因素,如内分泌、旁分泌等的复杂调节。胃壁细胞上的乙酰胆碱M型受体、胃泌素受体和组胺受体(主要为组胺途径)接受上述因素调节,而后激活胃壁细胞内信号级联反应,最终激活胃壁细胞的胃腺腔一侧细胞膜上的H+、K+-ATP(即“质子泵”),使得壁细胞中的H+排到胃腔中 ,从而提供胃酸合成所需要的氢元素。

图1:胃酸分泌机制

从本质上讲,质子泵是具有ATP酶活性的离子通道。它每催化、消耗1分子ATP,可以将1个H+泵出胞外,同时将1个K+泵入胞内 。值得注意的是,质子泵存在可以被复杂的分子机制调节而互相转换的两种状态。其位于细胞膜上,能够分泌胃酸的状态,被称为“活化态”;而位于细胞微粒体内的状态称为“静息态”。

作为胃酸分泌的最后一道关卡,胃质子泵自1973年被发现以来,受到了药物研发人员的持续关注。目前,作为靶向质子泵的药物——PPI和以伏诺拉生为代表的P-CAB,已临床应用于治疗RE。

2. 治疗反流性食管炎,需走出PPI困境

自1988年首个PPI——奥美拉唑上市以来,PPI已成为全球应用最广泛的抑酸药物,也是目前临床上治疗RE的重要药物。

PPI被吸收入血到达胃壁细胞的分泌小管后,在酸性环境下被活化,并作用于活化态的H+、K+-ATP酶(与之α亚基的巯基共价结合,形成S-S共价键),使其失去活性,从而使胃酸分泌减少,不可逆性抑制泌酸过程的最后环节。

图2:PPI化学结构

尽管PPI的出现是抑酸药物“划时代”的跨越,但因其抑酸不足、黏膜愈合率较低等劣势,尚不能完全满足RE的临床需求 。

PPI首剂不能达全效

一般来说,口服治疗剂量的PPI,在每日给药3-5天后才能达到最大抑酸效果 ,维持在稳定状态。相关指南推荐,PPI治疗RE的疗程至少为8周。

部分PPI持久抑酸能力不够理想

PPI半衰期较短(大部分PPI的半衰期为0.5-2h),并且在壁细胞分泌小管酸环境中不稳定,持久抑酸能力较弱。PPI夜间抑酸效果并不完全令人满意,接受PPI治疗患者,夜间酸突破(NAB)发生率较高,>70%患者存在夜间烧心症状 。

日本2015年《胃食管反流病循征临床实践指南》明确指出:更快起效和持续24小时胃酸分泌控制,可能会带来更有效的临床改善。

PPI患者依从性欠佳

PPI需要酸环境激活,故餐前半小时服用才能发挥最优效果。研究显示54.6%的患者无法严格在餐前服用。

事实上,PPI的这些不足,与其在酸性环境中不稳定、代谢受基因多态性影响比较大、对静息状态的质子泵无抑制作用等特性是密切相关的。

3. 全新机制P-CAB伏诺拉生,“胃”你而来

不同于PPI与H+、K+-ATP酶形成共价键,一种全新抑酸药物P-CAB(以“伏诺拉生”为例)通过以K+竞争性、可逆性的方式与磷酸化E2型H+、K+-ATP酶以非共价键(氢键和离子键)的形式结合,从而抑制H+、K+-ATP酶 。值得注意的是,它不仅可以抑制活化状态的H+、K+-ATP酶,也可以抑制静息态的H+、K+-ATP酶。

图3:P-CAB抑酸机制图解(P-CAB free:不加伏诺拉生;+Vonoprazan:加伏诺拉生.)Gastric Lumen:胃腔;Membrane:胃壁细胞细胞膜;Cation-binding sites:阳离子结合位点;Cytoplasm:壁细胞细胞质;Conduit for cations:阳离子通道;

从药代动力学的角度看,伏诺拉生较好地克服了PPI在给药时间、半衰期、靶组织药物浓度、稳定性等等许多方面的不足:

表1:伏诺拉生 VS PPI

这些机制上的创新、药代动力学结果的改善,为P-CAB实现对患者胃酸分泌的更好抑制,提供了可能。

P-CAB首剂全效、持久抑酸

与服用3-5天才可产生最大酸抑制作用的PPI不同 ,P-CAB伏诺拉生从第一天给药开始就表现出最大的抑酸作用 ,治疗大多数RE患者疗程为4周。此外,由于半衰期较长,伏诺拉生能更快地提高胃内pH值,同时维持相同程度的抗酸分泌作用。

一项纳入20名健康的日本成年男性志愿者的随机、开放标签、二阶段交叉研究结果充分说明了伏诺拉生所具有的首剂全效、持久抑酸的特性。

志愿者被分为两组:伏诺拉生20mg vs 艾司奥美拉唑20mg组(n=10);伏诺拉生20mg vs 雷贝拉唑10mg组(n=10)(图类似于艾司奥美拉唑,故略),受研究测定了志愿者基线状态、给药第1、第7天的胃液的pH水平,发现:相对PPI,伏诺拉生抑酸效果快速(第一天给药即达到最大抑酸效果,实现了首剂全效)、强大(胃内pH升高程度显著高于PPI)且持久(给药后,胃内pH>4的时程显著长于PPI;随着后续的给药,抑酸能力能保持稳定)。

图4:相对PPI,伏诺拉生抑酸效果快速、强大且持久

特别值得一提的是,对PPI难治性的RE患者,伏诺拉生显著地减少了患者症状的发生频率。

P-CAB黏膜愈合率高,安全性好

RE除了烧心和反酸等特征性症状,可伴随食管外症状,并存在食管黏膜的糜烂,其主要治疗目标是促进黏膜愈合和症状缓解。临床研究表明,大部分RE患者主要表现为内镜下食管黏膜破损而无反流症状。

一项为期8周的随机、双盲、多中心、平行对照研究,旨在验证在内镜下确诊的RE患者中,伏诺拉生20mg非劣效于兰索拉唑30mg。结果表明,伏诺拉生4周黏膜愈合率与兰索拉唑8周相当。而且事后分析结果显示LA C/D级RE患者中,伏诺拉生治疗2/4/8周黏膜愈合率均显著高于兰索拉唑。

图5:伏诺拉生4周黏膜愈合率与兰索拉唑8周相当

另一项在亚洲4个地区(中国大陆、马来西亚、韩国和中国台湾)纳入468人的研究,也证实了伏诺拉生治疗RE的有效性不劣于兰索拉唑,同时安全性与PPI无显著差异 。

P-CAB不受饮食影响,服用方便,依从性高

P-CAB伏诺拉生不是前体药物,不需要食物激活,也不受饮食影响。值得注意的是,伏诺拉生在酸环境下稳定 ,为水溶性药物,无需做成酸保护剂型,口服方便 。

4. 总结

综上所述,为了弥补RE尚未满足的临床需求,探索不同于PPI的新型抑酸药物显得尤为重要。抑酸界“新秀”P-CAB的出现,开启了抑酸药物的新篇章。作为首个获批进入中国市场的P-CAB,伏诺拉生为RE治疗的临床用药提供了新选择,将大幅度改善RE患者的生活质量。

专家简介:

 

北京医院药学部主任

药物临床风险与个体化用药评价北京市重点实验室主任

国家药典委员会委员

卫计委合理用药专家委员会委员

CFDA药品一致性评价专家委员会委员

中国药师协会副会长

中国医药创新促进会医药政策专委会副主委

中国药学会药物警戒专委会副主委

中国药理学会治疗药物监测研究专委会副主任委员

北京药学会副理事长

北京医学会临床药学分会副主任

中国健康促进会个体化医学委员会副主委

中国药房杂志副总编、中国新药杂志副主编、中国临床药学探索杂志副主编、中国药物警戒杂志副主编、临床药物治疗杂志副主编、药品评价杂志副主编

参考文献:

1. 葛均波徐永健等, 内科学 第8版. 人民卫生出版社.

2. 汪忠镐, 吴继敏, 胡志伟, 陈冬, 中国胃食管反流病多学科诊疗共识. 中国医学前沿杂志(电子版) 2019, 11, 30-56.

3. 朱大年等, 生理学 第8版. 人民卫生出版社.

4. Yao X., Forte J.G., Cell biology of acid secretion by the parietal cell. Annu Rev Physiol 2003, 65, 103-131.

5. 彭国林, 李兆申, 屠振兴, 胃质子泵研究进展. 国外医学(消化系疾病分册) 2005, 83-85.

6.Gyawali C.P., Fass R., Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Gastroenterology 2018, 154, 302-318.

7. Otake K., Sakurai Y., Nishida H. et al., Characteristics of the Novel Potassium-Competitive Acid Blocker Vonoprazan Fumarate (TAK-438). Adv Ther 2016, 33, 1140-1157.

8. Iwakiri K., Kinoshita Y., Habu Y. et al., Evidence-based clinical practice guidelines for gastroesophageal reflux disease 2015. J Gastroenterol 2016, 51, 751-767.

9. Brusselaers N., Sadr-Azodi O., Engstrand L., Long-term proton pump inhibitor usage and the association with pancreatic cancer  in Sweden. J Gastroenterol 2019.

10. Jiang K., Jiang X., Wen Y., Liao L., Liu F.B., Relationship between long-term use of proton pump inhibitors and risk of gastric  cancer: A systematic analysis. J Gastroenterol Hepatol 2019, 34, 1898-1905.

11. Shao Y.J., Chan T.S., Tsai K., Wu S.Y., Association between proton pump inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2018, 48, 460-468.

12. Howden C.W., PPIs and GI Cancers: Impeached But Likely to Be Acquitted. Am J Gastroenterol 2020.

13.http://en.nagoya-u.ac.jp/research/activities/news/2018/04/global-first-determination-of-crystal-structure-of-gastric-proton-pump.html. In.

14. Sakurai Y., Mori Y., Okamoto H. et al., Acid-inhibitory effects of vonoprazan 20 mg compared with esomeprazole 20 mg or rabeprazole 10 mg in healthy adult male subjects--a randomised open-label cross-over study. Aliment Pharmacol Ther 2015, 42, 719-730.

15.Oshima T., Arai E., Taki M. et al., Randomised clinical trial: vonoprazan versus lansoprazole for the initial relief  of heartburn in patients with erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2019, 49, 140-146.

16.Hoshino S., Kawami N., Takenouchi N. et al., Efficacy of Vonoprazan for Proton Pump Inhibitor-Resistant Reflux Esophagitis. Digestion 2017, 95, 156-161.

17. Ashida K., Sakurai Y., Nishimura A. et al., Randomised clinical trial: a dose-ranging study of vonoprazan, a novel potassium-competitive acid blocker, vs. lansoprazole for the treatment of erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2015, 42, 685-695.

18.Ashida K., Sakurai Y., Hori T. et al., Randomised clinical trial: vonoprazan, a novel potassium-competitive acid blocker, vs. lansoprazole for the healing of erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2016, 43, 240-251.

19. Xiao Y., Zhang S., Dai N. et al., Phase III, randomised, double-blind, multicentre study to evaluate the efficacy and safety of vonoprazan compared with lansoprazole in Asian patients with erosive oesophagitis. Gut 2020, 69, 224-230.


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