三博脑科李天富团队发现腺苷A2AR可能是治疗RE脑炎的新靶点

2020
04/09

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三博李天富团队 / 神外前沿
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腺苷A2AR可能是治疗RE的新靶点。

近期,首都医科大学三博脑科医院癫痫中心李天富团队在权威神经科学期刊《Brain Pathology》(论文影响因子:6.155)发表了题为《Upregulation of adenosine A2A receptor and downregulation of GLT1 is associated with neuronal cell death in Rasmussen’s encephalitis》的研究论文,发现RE脑炎患者脑组织中A2AR表达上调,GLT-1表达下调以及神经元和星形胶质细胞凋亡增加,提出腺苷A2AR可能是治疗RE的新靶点。

拉斯穆森脑炎(RE)是一种严重的小儿炎症性脑病,其特征是单侧大脑半球炎症和皮层萎缩,局灶性耐药性癫痫以及进行性认知功能恶化。

RE脑炎的病因和发病机制目前仍不清楚。李天富团队前期的实验工作表明,腺苷A1受体(A1R)和腺苷激酶在RE的发病中起着重要作用。

腺苷A2A受体(A2AR)的激活会引起抑制性A1R信号传导通路的激活,通过与谷氨酸转运蛋白GLT-1的相互作用来控制神经炎症,神经胶质激活以及神经胶质谷氨酸的稳态。在RE脑标本中,该团队发现A2AR表达上调,GLT-1表达下调以及神经元和星形胶质细胞凋亡增加。免疫荧光双重染色显示RE脑标本中A2AR和Bcl-2的共表达。这些结果表明,A2AR表达上调与GLT-1表达下调有关,而GLT-1表达可能是RE中细胞凋亡的诱因。由于针对帕金森病的A2AR拮抗剂已经在进行临床评估阶段,因此A2AR可能同样有望用于RE的治疗。

研究结果显示:RE中的星形胶质细胞,小胶质细胞和剩余神经元中A2AR明显地过表达(图1,2)。另外,病变皮层内血管壁内皮细胞显示A2AR阳性免疫染色,表明血管内皮A2AR在炎症反应中可能发挥作用。在神经元和星形胶质细胞的细胞质中也发现了A2AR的异位表达。这些发现与描述病理性情况(例如阿尔茨海默病和帕金森病模型)的神经元和星形胶质细胞质中异位表达A2AR的文献相符。

图1  A2A受体在RE病灶中呈现高表达

图2  RE病灶中神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中的A2A受体表达情况

RE脑组织星形胶质细胞出现GLT-1的减少并伴随A2AR表达的增加(图3)。A2AR的过度激活导致GLT-1的活性和表达降低,从而导致谷氨酸摄取的持续下降。RE脑组织还发现了Bcl-2表达的缺失和RE大脑中TUNEL免疫反应活性的增加(图4 ,5,6)。Bcl-2是一种特性良好的保护性信号分子,可通过抗凋亡活性或促生存活性来防止细胞死亡。该团队据此提出假设,即RE中A2AR表达失调可能涉及以下机制,包括GLT-1表达缺陷,谷氨酸介导的兴奋性毒性增加 以及Bcl-2介导的抗凋亡机制缺乏。

图3 RE病灶中GLT-1的表达下调

图4 RE病灶中Bcl-2的表达下调

图5 RE病灶中A2A受体与TUNEL免疫共染情况

图6 RE病灶中CD73的表达上调

李天富教授表示,RE中A2AR的表达增加可能与RE中的癫痫有关,也可能与炎症,认知障碍有关。A2AR过表达在RE中发挥重要作用,因此A2AR有望成为RE的治疗靶点。

论文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bpa.12770

本文通讯作者:

李天富 首都医科大学三博脑科医院癫痫中心副主任,主任医师,教授,博士生导师。现任癫痫病临床医学研究北京市重点实验室副主任,脑研所副所长,药物临床试验机构办公室主任。兼任北京市脑重大疾病研究院癫痫所兼任教授、中国神经调控协会常委、北京神经内科学会癫痫专业委员会常委、Frontiers in Neurology杂志 topic editor、Neuropsychiatry (London)杂志副主编。

长期从事难治性癫痫的诊断和治疗、腺苷系统在癫痫及癫痫产生中的调控机制和转化研究、药物难治性癫痫及癫痫产生的相关机制和治疗靶点研究、迷走神经刺激术后癫痫患者个体化刺激参数调控。在权威杂志Journal of Clinical Investigation、Brain、Glia、Brain Pathology 、Nature Communication、Nature Photonics等发表文章50多篇,被引用1400多次。首次提出了难治性癫痫和癫痫产生的胶质细胞-腺苷系统功能紊乱机制和相应的治疗靶点,揭示了酮代谢饮食治疗难治性癫痫的腺苷A1受体分子机制,通过临床前研究证实了脑内局部提高腺苷水平治疗药物难治性癫痫的疗效,为难治性癫痫的治疗提供了新理论和新方法。

原标题:《学术前沿| 三博脑科李天富团队发现腺苷A2AR可能是治疗RE脑炎的新靶点 发表于Brain Pathology杂志》

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