【研究】破坏细胞PH值能有效阻断胰腺癌细胞的生长

2020
04/09

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Lauren /  转化医学网
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胰腺癌是一种恶性程度很高,诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤,约90%为起源于胰管上皮的导管腺癌。

桑福德·伯纳姆·普雷比医学研究所的科学家们找到一种新的方式杀死胰腺肿瘤细胞,那就是破坏胰腺癌细胞的酸碱度(PH)平衡来杀死肿瘤细胞。2020年3月21日在线发表在《癌症发现》杂志上的研究报道了离子转移蛋白质的消耗是如何削弱PH值的,削弱的PH值能够抑制胰腺肿瘤细胞的生长。

这篇报道指出,NHE7酸化高尔基体可调节胰腺癌细胞的细胞质PH稳态。癌细胞重新调整它们的新陈代谢以满足升高的能量需求,并倾向于糖酵解来产生能量。糖酵解通量的增加支持细胞增殖,但也产生氢离子形式的酸,酸必须从细胞质中清除,以维持与转化相关的碱性细胞内pH值。

为了应对酸的产生,肿瘤细胞使用离子运输系统,包括钠-氢交换家族。科学家们确认了NHE7是胰腺导管腺癌(PDAC)中一种新的pH调节因子。我们确定NHE7的抑制导致高尔基体碱化,导致胞质酸的积累,而胞质酸的积累主要通过肌动蛋白的失调来降低肿瘤细胞的适应度。重要的是,NHE7在体内的下调导致了肿瘤生长的消除。这些结果证实了高尔基体酸化是一种控制pH的机制,pH的调节可能是PDAC的治疗弱点。

像所有其他的肿瘤细胞一样,胰腺肿瘤细胞需要源源不断的能量来维持其生长和扩散。为了满足这些能量需求,胰腺肿瘤细胞会开辟一条正常细胞不会使用的自身代谢通道,从而产生了需要排出的大量的酸。越来越多的科学家把注意力集中在调节胰腺肿瘤细胞的PH值上,以此来治疗那些缺乏有效治疗方式的癌症。

桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究所国家癌症中心的副教授西莫科米索(Cosimo Commisso)博士说,“我们的研究表明,对细胞PH的干预会为治疗胰腺癌开辟一条新的治疗通道,胰腺癌是目前尚无有效治疗方法的最致命的癌症之一。”“我们已经证实了一种被称为NHE7的钠 -氢交换器在胰腺肿瘤中起着重要的作用,并且通过抑制它,我们能够促进癌细胞的死亡。”

钠-氢转化蛋白

钠-氢交换器的NHE家族是调节细胞及其细胞器(如核内体和高尔基体)内部PH值的转运蛋白。它们位于细胞膜上,通过将氢离子和钠离子交换而起作用,对细胞正常功能至关重要。

克米索实验室的博士后研究员,也是这项研究的第一作者科恩·盖伦坎普博士说,“我们假设肿瘤细胞中产生的酸的增加可以作为治疗的弱点,所以我们寻找一种专门针对这一点的策略,”“通过对大量胰腺癌数据库的挖掘,我们发现,与正常胰腺相比,肿瘤中的NHE7水平更高,肿瘤中NHE7水平最高的患者预后最差。”

有了这些信息,研究小组开始了解NHE7在胰腺癌细胞中的作用。发现NHE7定位于高尔基,在那里它导入氢离子,形成酸性高尔基体和相应的碱性细胞质来支持癌细胞的新陈代谢。盖伦坎普补充说:“这让我们测试是否可以通过禁用或消除NHE7来破坏碱性细胞质pH值,从而使胰腺细胞变得脆弱。”

通过对胰腺癌细胞的一系列实验,研究小组发现,抑制NHE7会降低细胞细胞质的pH值,从而引发细胞死亡。重要的是,在移植了人类肿瘤的小鼠中,去除NHE7会导致肿瘤缩小或完全停止生长。

科米索说,胰腺癌预计将很快成为美国癌症相关死亡的第二大原因。”“考虑到新确诊患者的5年存活率低于10%,我们显然需要更好的治疗方法,而找到新的癌症靶点可以帮助我们制定治疗方案,并可能挽救更多患者的生命。”

科米索补充说:“这项研究表明,将pH平衡作为一种对抗胰腺癌的方法是有潜力的。

我们的下一步是与唐拉德·普雷比斯(Conrad Prebys)化学基因组中心(我们研究所的药物发现机构)合作,找到禁用NHE7和限制高尔基体隔离酸能力的方法。如果成功了,癌细胞将无法维持正常的pH值,将无法生长。”

参考

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-04-pancreatic-cancer-blocked-disrupting-cellular.html

【2】doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1007

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