吕威:2019年慢性鼻窦炎领域的重要研究进展

2020
03/27

+
分享
评论
吕威 /  中华医学信息导报
A-
A+
2019年初,最新版的《中国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南(2018)》发布,将对我国CRS的治疗起到重要的规范引导作用。

流行病学

中国人群CRS总体患病率为8%,这一患病率高于韩国(6.95%)和加拿大(女5.7%,男3.4%)。学界内传统观点认为,欧美白种人鼻息肉患者80%以上为嗜酸性粒细胞型慢性鼻窦炎伴鼻息肉(eCRSwNP)亚型,但是在中国以中性粒细胞及淋巴细胞浸润为主的非嗜酸性粒细胞型慢性鼻窦炎伴鼻息肉(neCRSwNP)占约50%甚至更多。2019年最新研究结果显示,2003—2016年,北京地区慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)患者中,鼻息肉中浸润的嗜酸性粒细胞百分比显著增加,eCRSwNP占鼻息肉患者的比例从59.1%增加到73.7%。这一数据显示,随着社会经济的发展和医疗条件的改善,eCRSwNP亚型比例不断升高,已经成为我国鼻息肉患者的主导亚型。同时,越来越多的CRSwNP患者合并有哮喘、变应性鼻炎、阿司匹林不耐受三联征等疾病,病情复杂、治疗难度大、预后较差。这一研究结果提示鼻科学者需加强对2型免疫反应的研究,重视eCRSwNP的诊断和个体化治疗。

内在分型

目前学界往往根据CRS不同的临床表现和发病机制分为不同的表型和内在型。前者根据是否合并息肉,通常分为两种表型:慢性鼻窦炎不伴鼻息肉(CRSsNP)和CRSwNP。CRSwNP因为临床症状严重、目前治疗效果不佳、术后复发率高,一直是鼻科学领域的研究重点。后者是建立在细胞或分子机制基础上的分型,更深入地反应CRS发病机制,有助于病情评估和个体化治疗。Lou等通过分析组织中浸润的炎性细胞,将我国的CRSwNP分为:①嗜酸性粒细胞型;②浆细胞型;③混合型;④淋巴细胞型;⑤中性粒细胞型。不同类型的患者接受鼻内镜下鼻窦开放手术后复发率明显不同,嗜酸性粒细胞型的复发率最高,约占CRSwNP患者的37%。因此,学界将CRSwNP患者根据组织嗜酸性粒细胞浸润可进一步划分为eCRSwNP和neCRSwNP。与neCRSwNP相比,eCRSwNP的息肉组织水肿更显著,产生大量的白介素(IL)-5、IL-13等Th2型炎症因子,常伴发有变应性鼻炎和哮喘。

最近,Liao等通过分析组织中的炎性标志物,又将CRS分为:①eCRSwNP;②轻度炎性反应的高度变应性CRS,该组大部分患者为CRSsNP患者(唯一);③中性粒细胞型CRS,大多数为CRSwNP患者;④轻度炎性反应的青年男性CRS;⑤高IL-10CRS,治疗效果良好;⑥病史较长的CRSwNP,伴有中等中性粒细胞性炎症;⑦炎性反应轻微的CRS,治疗效果良好。这样可以预测疗效,从而指导临床治疗方向。

近年来,研究发现与CRSwNP相比,CRSsNP组织的胶原沉积以及黏液腺增生更明显。同时,转化生长因子β1、基质金属蛋白酶7和基质金属蛋白酶9在两者中的表达之间的差异也有统计学意义。这些研究都支持两种外在型可能代表着两类不同的炎性病理模式,因此通过生物学标志物建立更详细的免疫病理亚型分类既是认识疾病本质的必然要求,同时也是构建更为科学的诊断治疗策略的客观需要。

发病机制

慢性鼻窦炎的发病与个体的遗传、外在环境和内环境息息相关。2019年,Kristjansson等发表了在CRS、CRSwNP及健康人群中进行的全基因组关联研究,揭示CRSwNP的发生与ALOX15、HLA、IL-18R1-IL1RL1、IL-33、FOXP1、CYP2S1、SLC22A4、MYRF、TSLP和10p14等共10个基因的变异显著相关。

目前认为在嗜酸性粒细胞型CRS、过敏性鼻炎、哮喘等呼吸道炎性疾病中,特征性嗜酸性炎症的形成与Th2型免疫反应高度相关。分子层面来讲,骨膜素参与气道重塑这种Th2型呼吸道免疫反应的典型病理表现。研究发现血清骨膜素水平与eCRSwNP外周血嗜酸性粒细胞计数显著正相关,同时随着eCRSwNP的严重程度显著升高。胱抑素SN(CST1)是一种蛋白酶抑制剂,可以抑制过敏原中的蛋白水解酶。eCRSwNP中的CST1表达水平显著高于neCRSwNP,并与组织嗜酸性粒细胞数量呈正相关,促进了嗜酸性粒细胞的活化和迁移,从而加重eCRSwNP的病情。Wang等发现在中国CRSwNP患者中,Th2和Th17途径相互调节,以Th2途径为主,激素治疗可以同时抑制两者。

细胞层面来讲,鼻腔黏膜上皮细胞的屏障功能障碍及上皮细胞活化分泌的细胞因子和趋化因子,可直接或间接作用于多种免疫细胞,参与CRS的发生发展。随着CRS病情加重,鼻腔黏膜基底上皮细胞的比例也随之增加,而分化的腺上皮和纤毛上皮细胞同时减少。因此,上皮细胞陷入了未分化状态,细胞和功能多样性降低,这种现象在CRSwNP表现显著。这项研究更加完善了CRS的细胞生态系统,给学界开辟了一个新的研究方向。

病情评估

对患者病情进行准确地评估往往对CRS的预后有重要的指导作用。最新发表的荟萃分析研究集中于把嗜酸性粒细胞作为生物标志物,在综合分析入选的11项研究后,认为Lou等报告的55个嗜酸性粒细胞/高倍视野的诊断敏感度和特异度最高。Hopkins等建议使用鼻腔鼻窦结局测试-22来评估症状的严重程度。该调查表评估了22种症状或社会和情感后果,每种症状的评分范围为0~5,数字越高表明后果越严重,简单易行,推荐使用。

本课题组收集了86例CRSwNP患者和16例健康者的鼻分泌物,并在手术期间收集鼻息肉组织。发现eCRSwNP中的嗜酸性粒细胞百分比显著高于neCRSwNP和病情对照组,neCRSwNP中的IL-8水平明显高于eCRSwNP和病情对照组。揭示eCRSwNP、neCRSwNP和健康对照组在鼻分泌物中显示出不同的细胞学和细胞因子谱,肯定了鼻分泌物在eCRSwNP病情预测中的价值。

治疗

目前欧洲和中国的慢性鼻窦炎诊疗指南主要推荐的治疗方案仍为以糖皮质激素为核心的内科治疗和以功能性内镜鼻窦手术(FESS)切除病变为核心的外科治疗。

1、糖皮质激素治疗

糖皮质激素作为CRS治疗的一线用药毋庸置疑,目前有口服、鼻喷、雾化、支架缓释等不同剂型。CRS患者术前应用鼻喷糖皮质激素可以改善症状,减少手术出血;FESS术后鼻喷糖皮质激素治疗,鼻息肉评分降低幅度更大,效果更佳,复发更少,这可能是鼻腔结构的改善有利于药物扩散。此外,在鼻窦手术后的患者中,通过大剂量糖皮质激素(240 ml)鼻腔冲洗比同等剂量鼻用喷雾剂在减少复发方面更有效。

2、手术治疗

CRS的FESS治疗通常包括切除鼻息肉和相应鼻窦的开放。一项大型的多中心队列研究中,术后患者的生活质量得到了长期改善,并可以维持5年左右,但是鼻息肉复发仍然很常见。术后18个月内有40%的患者在内镜检查时发现鼻息肉复发,有20%的患者在5年内不得不接受二次手术。于是,Jankowski等最近结合理论研究结果对轮廓化手术的基本原理进行了更新。他指出鼻息肉多来源于非嗅区的筛窦黏膜,手术要尽可能切除非嗅区的筛窦黏膜。中鼻甲可酌情保留,特别是其内侧靠裂嗅沟的黏膜。轮廓化手术的重点是去除筛窦黏膜,在扩大鼻窦开口的同时并不需要去除其他鼻窦的黏膜。而Alsharif等指出,与目前的功能性鼻窦手术保留相对正常的黏膜相比,完全去根除鼻窦的所有黏膜可在术后30个月显著减少鼻息肉的复发,为CRSwNP的手术治疗开辟了新的思路。

3、生物制剂治疗

目前CRSwNP的生物制剂治疗是针对Th2型免疫反应。被批准用于治疗难治性过敏性哮喘的生物制剂,包括奥马珠单抗、美泊珠单抗、杜匹鲁单抗,可显著降低症状评分和息肉大小。不久前,欧洲刚刚完成杜匹鲁单抗在CRSwNP患者治疗中的3期临床试验,充分肯定其疗效和安全性。而目前中国完成注册并能够临床应用的只有奥马珠单抗,尚缺乏CRSwNP患者的应用经验,值得我国临床医生在全面掌握其免疫药理作用机制的基础上尝试应用,以期对药物疗效和适应证的全面把握。

本文转载自其他网站,不代表健康界观点和立场。如有内容和图片的著作权异议,请及时联系我们(邮箱:guikequan@hmkx.cn

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

您的申请提交成功

确定 取消
×

打赏作者

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×
打赏

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!