引发争议后，瑞德西韦孤儿药认证再生变数！吉利德主动申请放弃相关所有权益

在瑞德西韦（remdesivir）被美国食药监局（FDA）授予孤儿药资格（Orphan Drug Designation）两天后，事件又迎来新的反转。

3月26日，美国吉利德科学公司（下称吉利德科学）向美国FDA提出申请，要求撤销瑞德西韦治疗COVID-19的孤儿药资格，并放弃所有与该资格相关的优惠权益。

健康界通过查询美国FDA官网发现，对于此次孤儿药认定，目前FDA已经暂停授予。

图片来源：FDA官网截图

今年3月初，吉利德科学向FDA寻求瑞德西韦作为COVID-19潜在疗法的孤儿药资格。3月24日，美国食品药品监督管理局网站显示，吉利德科学开发的在研抗病毒药物瑞德西韦被授予孤儿药资格，其适应症一栏注明的正是新冠病毒引起的疾病。

走向大众视野的“瑞德西韦”

从专业领域走向大众视野，瑞德西韦的“走红”，源于一篇发表在国外医学专业期刊上的文章。

2020年1月底，《新英格兰医学杂志》在线发表了一篇题为《首例美国2019新型冠状病毒》的文章。该文指出，美国首例新冠肺炎确诊病例经住院治疗一周后，情况未见好转。第7天晚上，该名患者接受了一种尚未获批的抗病毒药物“瑞德西韦”的静脉输注；第8天，其临床症状明显改善，不再需要吸氧，氧饱和度恢复到了94%-96%；2月6日，该名患者痊愈。

一石激起千层浪。在新冠肺炎尚无特效药的情况下，这一消息无疑为人们带来了一丝希望和曙光。

事实上，瑞德西韦并非专为此次新冠肺炎疫情而研发。瑞德西韦是由吉利德科学研发的一种新型抗病毒药物。早在2006年，美国科学家发现，该药可显著抑制SARS病毒活性。此后，吉利德科学又发现，该药可抑制多种病毒活性，包括一度在非洲肆虐的埃博拉病毒等。

根据上海市公共卫生临床中心刊发的《武器！面对新型肺炎，我们并非束手无策——2019新型冠状病毒的抗病毒治疗选择》一文介绍，从目前的研究数据来看，瑞德西韦可能是最具潜力的抗新型冠状病毒药物。不过，关于瑞德西韦在人体内的安全性和有效性，还没有相关研究。

最新消息显示，2月5日，在科技部、国家卫健委、国家药监局等多部门支持下，抗病毒药物瑞德西韦已完成临床试验的注册审批工作，第一批病例入组工作也已就位。2月6日，首批新冠肺炎重症患者已接受用药。目前，瑞德西韦在全球范围内尚未批准上市。

孤儿药认证再生变数

 3 月 24 日，美国FDA网站显示，吉利德科学开发的在研抗病毒药物瑞德西韦被授予孤儿药资格。

孤儿药是针对罕见病而言的药品，在美国罕见病是指患病人数小于20万人的疾病。

按照美国相关法律法规，获得孤儿药认定后，瑞德西韦的上市审批也将加快，上市后还会享有独占美国市场7年、税收优惠等利好。随着这一认定出炉，围绕当下疫情展开的药物研发竞争和冲突也即将打响。

就在FDA授予瑞德西韦孤儿药资格的两天后，事情又发生了转变。

3月26日，吉利德科学向美国FDA提出申请，要求撤销瑞德西韦治疗COVID-19的孤儿药资格，并放弃所有与该资格相关的优惠权益。

吉利德科学表示，有信心即使在没有孤儿药资格的情况下，仍能保持瑞德西韦监管审评过程的加速完成。近日公司与监管机构的交流表明，与瑞德西韦治疗COVID-19相关的申请和审评都将被加快。公司还表示“认识到COVID-19大流行病带来的紧急公共卫生需求。公司正在以尽可能快的速度推进瑞德西韦的开发。”

虽然目前美国 COVID-19 病例数量低于 20 万，但网络上有些言论开始批评这一认定是对孤儿药认定的滥用。

对此，北京市康达律师事务所李丹丹告诉健康界：“按照美国法律规定，FDA对于孤儿药的认定有两种方式，一种是FDA监管范围内当下和预估20万人；另一种是支出预估明显不抵收益。FDA给予认定时，具体依据哪一条，暂时无法判定，因此是不是滥用，无法判断。并且，关于孤儿药资格的撤销，可以申请撤回，也可由FDA自主撤回，法案中都有明确规定。所以吉利德科学考虑自主撤回，也是完全合理的。”

“另外，需要明确的是，就算取得该资格，依然需要通过后续上市审批，只有上市审批获得孤儿药上市资格后，才能定论。”李丹丹说。

而为何吉利德科学在两天内就改变了注意呢？这便要从孤儿药获批后开始讲起。

据美国调查新闻网站 “拦截”（The Intercept）引述“知识生态国际” 负责人詹姆斯 · 乐福（James Love）看法称，《孤儿药法案》是针对罕见病的法案，但目前新冠肺炎却不是罕见病，而是一种可能让一半美国人口感染的传染病。“知识生态国际”是一家位于美国华盛顿的非营利性机构。

詹姆斯 · 乐福说，这很荒谬，当一切供不应求时，瑞德西韦在大流行中却化身为孤儿药。

公开资料显示，截至3月25日，美国确诊新冠肺炎患者已经超过5万，并且正以每天上万例的速度增长，加上无症状患者的隐匿性，美国感染新冠病毒的人数可能很快超过孤儿药定义里的20万。

“拦截”文章认为，定位成孤儿药可给吉利德科学带来丰厚的利益，而后者与特朗普应对疫情的团队有密切联系。比如白宫新冠病毒工作组成员乔·格罗根（Joe Grogan）曾经为吉利德科学工作，其在 2016 年的薪水和奖金超过 80 万美元，并在2011年到2017年为吉利德科学游说药品定价问题。另一方面，实际上即使没有孤儿药认定，瑞德西韦一旦在后续显示出确切的临床证据进行提交上市，FDA也可通过“紧急授权”的形式（Emergency use authorizations，EUA）极速批准瑞德西韦上市。在新冠疫情暴发后，FDA已经通过EUA形式批准了多款病毒检测产品上市，EUA形式下的审批时间被大大缩短了。不过目前瑞德西韦的相关临床试验结果依然尚未出炉。

CMO企业会从中获益？

目前，吉利德科学正在进展6项临床试验，评估瑞德西韦治疗COVID-19患者的疗效。其中，在中国进行的两项临床试验有望在4月份获得结果。

在国内，瑞德西韦前途未卜，但国内药企已经你追我赶地掀起了仿制潮。

2月12日，博瑞医药宣布已完成对瑞德西韦原料药及制剂的研发，并已经批量生产。

该公司还表示，疫情期间，主要优先提供给国家医疗机构治病救人，对新冠肺炎患者的供应也是通过捐赠等方式。

2月15日，海南海药也宣布完成了瑞德西韦原料药及制剂工艺研发，已经进行中试生产，可批量生产50mg、100mg两种剂型，并已具备年产350万支的规模化生产能力。

图片来源：海南海药公告

几乎同时，物产中大也在互动平台上透露，其控股子公司江苏科本药业有限公司的“抗新型冠状病毒肺炎特效药瑞德西韦10T/制剂1000万支”项目，已于2020年2月6日获得江苏省启东市北新镇人民政府备案通过。

图片来源：物产中大互动平台回复截图

可以看出，企业的行动都很迅速。但值得玩味的是，前不久，上述三家企业和董秘都因违规披露等问题，遭到了证监部门的通报批评或收到警示函。业内人士认为，这种蹭热点的本质，是源于对国家专利强制许可的期待。

专利强制许可，是当与公共健康相关的重大灾难发生的时候，药品生产企业可以申请免除专利限制，由国家授权仿制。

2005年、2006年，罗氏就迫于强制生产许可的压力，将旗下抗病毒药物达菲（奥司他韦）的生产销售授权给上海医药和东阳光药。一举成就了可威（磷酸奥司他韦）年销20亿元的市场。

虽然此次瑞德西韦获得孤儿药认定是在美国，面对公共健康事件也有强制许可的潜在可能。但随着吉利德科学宣布放弃权益，国内企业对于专利强制许可的这一期待也将破灭。

除了博瑞医药、物产中大、海南海药等日前被传出在仿制瑞德西韦。此外，永太科技曾表示，无论是为吉利德科学还是为国内药厂在专利许可下的生产，均有能力快速提供瑞德西韦中间体产品。同时，永太科技表示与吉利德科学正在积极洽谈合作事宜，尚未签署相关协议，合作的达成尚存在不确定性。

虽然吉利德科学未透露合作方，但从吉利德科学愿意将原料药及生产工艺提供给合作方来看，也不排除是国内这类已具备仿制能力的公司及与其有过长期合作的企业。

值得注意的是，博腾股份与吉利德科学一直存在长期合作。并且，吉利德科学是博腾股份核心客户。上个月，博腾股份发布公告称已收到瑞德西韦的中间体订单确认函件。博腾股份表示将密切关注瑞德西韦的中国临床试验进程，并积极与吉利德科学团队做好沟通协调，做好全方位的准备。

作为一家典型的合同加工外包（CMO）公司，一位不具名的业内人士对新浪医药表示，博腾股份就是依靠给全球抗病毒药物大佬吉利德科学生产抗艾滋病和肝病药物中间体起家，吉利德科学的订单也一度占博腾股份营收的60%以上。瑞德西韦原是吉利德科学研发出来治疗埃博拉病毒的药物，但由于临床试验效果并不是很好，一直未上市。而这家公司很早就开始为吉利德科学提供瑞德西韦中间体的生产（尽管药品没上市，但做临床试验和研究需要药物，因此会有小批量中间体生产）。

在不授权专利的情况下，吉利德科学极有可能与提供CMO服务的企业合作，而这也是跨国药企的一贯操作。