Nature:高福/施一首次解析了砂粒病毒科聚合酶结构

2020
03/20

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中国生物技术网
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砂粒病毒科病毒可引起人类和其他动物的严重出血热和神经系统疾病,如Lassa乳腺病毒,Machupo乳腺病毒等,对公共卫生构成了极大的威胁。

砂粒病毒科病毒可引起人类和其他动物的严重出血热和神经系统疾病,例如Lassa乳腺病毒,Machupo乳腺病毒和淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒,对公共卫生构成了极大的威胁。这些病毒编码一个大型的多域依赖RNA的RNA聚合酶,用于病毒基因组的转录和复制。病毒聚合酶是主要的抗病毒治疗靶标之一。但是,尚不知道砂粒病毒聚合酶的结构。

2020年3月18日,中国科学院微生物研究所高福及施一共同通讯在Nature 在线发表题为“Structural insight into arenavirus replication machinery”的研究论文,该研究报告Lassa乳腺病毒(LASV)和Machupo乳腺病毒(MACV)天然状态和启动子绑定形式的聚合酶的近原子分辨率结构。

砂粒病毒科仅有砂粒病毒属1属,包括10种同具特殊形态和理化特性的单链RNA病毒,最早发现的淋巴细胞性脉络丛脑膜炎(ICM)病毒为代表种。

20世纪50年代相继发现塔卡里伯、胡宁、Machupo、Amapari、Latino、Parana、Pichinde和Tamiami等8种病毒,因它们在血清学上有密切关系,所以又合称塔卡里伯复合群。拉沙热病毒发现最晚。除塔卡里伯病毒外,所有其他病毒在自然界感染单一的或一定种类的啮齿动物,造成持续性感染。动物不发病,也不产生抗体,但长期排毒。人是偶发的宿主,常因接触受染动物而感染。与人类疾病有关的有LCM(引起人的脑膜脑炎) 、胡宁(引起阿根廷出血热)、马丘波(引起玻利维亚出血热)和拉沙热4种病毒,其中拉沙热可由人传人,病死率达30~60%。

砂粒病毒科基因组包括两个仅编码四种病毒蛋白的RNA片段:包膜糖蛋白前体,核衣壳蛋白,基质锌结合蛋白(Z)和大RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)(L)。L蛋白是具有转录和复制活性的多结构域机器。与其他分段负义RNA病毒(sNSVs)相似,复制是从头开始的,并且涉及互补RNA(cRNA)中间体。但是,完整的砂粒病毒科聚合酶的结构及其潜在的RNA合成机制仍知之甚少。在这项工作中介绍了Lassa乳腺病毒(LASV)和Machupo乳腺病毒(MACV)的全长聚合酶的结构,并讨论了砂粒病毒科复制的机制。

LASV和MACV L蛋白的整体结构

在该研究中,报告Lassa乳腺病毒(LASV)和Machupo乳腺病毒(MACV)天然状态和启动子绑定形式的聚合酶的近原子分辨率结构。这些结构显示出与流感病毒和布尼亚病毒聚合酶相似的总体结构,但具有独特的局部特征,包括调节聚合酶活性的砂粒病毒特异性插入域。

值得注意的是,在不需要通过5'-病毒RNA进行变构激活的情况下,固有地开启了砂粒病毒聚合酶的有序活性位点,这对于流感病毒和布尼亚病毒聚合酶都是必需的。而且,二聚化可以促进聚合酶活性。这些发现提高了我们对砂粒病毒复制机制的理解,并为开发抗病毒疗法提供了重要的基础。

砂粒病毒L的二聚化及其对聚合酶活性的影响

总而言之,该研究提出了由砂粒病毒聚合酶RNA合成的机制的见解。这些发现将有助于更好地理解RNA病毒复制,并为抗病毒药物设计指明新的候选靶标。

参考文献:

Peng, R., Xu, X., Jing, J. et al.Structural insight into arenavirus replication machinery. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2114-2

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