李贵森:2019年难治性肾病综合征的诊治进展

2020
03/18

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李贵森 /  中华医学信息导报
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难治性肾病合征,尤其是激素抵抗型肾病综合征(SRNS)是终末期肾病的主要原因之一。

单细胞测序、全外显子测序等技术在肾脏疾病研究中得到更广泛的使用,促进了SRNS发病机制的研究。

基于局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)等家系的研究,进一步发现了一些新的致病基因或新的突变。新发现nucleoporin家族两个基因突变可导致FSGS。对一个年轻女性FSGS患者,通过全外显子测序证实其携带两个NUP160基因突变(NUP160 R1173×和NUP160E803K),在果蝇中敲除该基因会导致其肾细胞大小、核容量及核膜结构发生异常。在另一个9岁FSGS男孩中发现了NUP93的双等位基因突变,进一步采用单细胞测序和剪接分析,证实其内含子变异可导致转录时跳跃过相邻的20号外显子,使表达的蛋白质缩短,影响其功能。在两个SRNS家系中,鉴定出了一个新致病基因TBC1D8B的错义突变导致早发的X连锁FSGS样的SRNS。TBC1D8B是一个Rab-GTPase活化蛋白,基于斑马鱼的研究证实其参与内吞和囊泡再循环,敲除或敲低该基因可诱发蛋白尿。而裂孔膜蛋白KIRREL1基因突变可影响其完整性,从而导致SRNS。对于一些基因,不断有新的致病突变报道,如PAX2、CLCN5、LAMA5等。新的致病突变的鉴定将继续揭示肾小球疾病的致病机制,并为足细胞生物学和肾小球功能提供新的见解。

目前已经鉴定出超过50个基因,多为足细胞相关蛋白的编码基因,其变异可导致SRNS。有报道发现,激素敏感型肾病综合征无明显致病基因的突变,而SRNS中有30%患者出现致病基因突变。但研究发现,对于大多数基因而言,均缺乏热点突变;甚至一些基因中,需要两个或两个以上的变异,或联合环境因素,才可能导致SRNS。例如我们对FSGS患者进行二代测序分析,发现NPHS1基因存在多种突变。同一基因的遗传变异,可能导致患者出现不同的临床表型。这些均给遗传分析造成了很大的困难。因此,我们在临床上,更需要采用基于候选基因PANEL的二代测序,或全外显子测序,甚至全基因组测序等高通量测序技术,才能够更好地鉴定出致病基因突变。

需要注意的是,基因突变导致的SRNS常常对激素或免疫抑制剂治疗反应差,考虑到激素或免疫抑制剂易引起严重的副作用,因此对于SRNS,尤其是儿童的SRNS,更要重视遗传突变筛查。确定致病突变的可能性与发病年龄成反比,并且随着阳性家族史或肾外表现的出现而增加。明确的分子诊断可以帮助临床医生制订个性化的决策,例如包括放弃免疫抑制治疗,避免肾活检,以及提供可靠的遗传咨询等。

治疗方面,不但要合理地选择免疫抑制剂,同时也需要重视非免疫治疗。

尤其对于单基因突变导致的SRNS,免疫抑制治疗无效时,需要充分重视选择非免疫治疗手段。在2019年度,缺乏对于SRNS治疗有较大影响的临床试验。针对环孢素A治疗SRNS的荟萃分析显示,与安慰剂或支持治疗相比,环孢素A治疗组完全缓解、总缓解率更高;与环磷酰胺治疗相比,其总缓解率更高。对于频繁复发的儿童肾病综合征,吗替麦考酚酯和来氟米特都能够获得较高的持续缓解率,且二者的疗效相似。利妥昔单抗也能够减少频繁复发肾病综合征。利妥昔单抗治疗SRNS也在不断探索中。期望一些新型免疫抑制剂能够给SRNS治疗带来曙光。

目前对于SRNS治疗,仍然缺乏理想的方案。

正如刘志红院士在一篇文章中指出,对于SRNS治疗,目前没有“一刀切”的办法。我们特别需要考虑患者的年龄、性别、临床表现、病理特点以及遗传背景等因素,制订个体化的治疗方案,从而改善患者的预后。

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