吴开春:2019年炎症性肠病研究进展回顾

2020
03/18

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陈敏 吴开春 /  中华医学信息导报
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炎症性肠病(IBD)是一种病因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病,有终生复发倾向,包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。

流行病学现状

IBD在西方国家最常见,但近30年来,新兴的工业化国家地区如亚洲、非洲、南美洲,IBD的发病率呈逐步增高趋势。2019年10月,发表于Journalof Crohn’s & Colitis杂志的研究,分析了韩国首尔地区近30年IBD的流行病学趋势,研究纳入1986—2015年期间在韩国首尔确诊的1431例IBD患者(418例CD,1013例UC)。研究结果显示,1986—1990年期间,校正后的CD平均年发病率为0.06/10万,UC平均年发病率为0.29/10万;2011—2015年期间,校正后的CD平均年发病率为2.44/10万,UC平均年发病率为5.82/10万;1986—1995年,IBD发病率平均每年增加12.3%,1996—2005年平均每年增加12.3%,2006—2015年平均每年增加3.3%。提示过去30年韩国IBD的发病率持续上升。

除发病率外,西方国家与新兴工业化国家的IBD住院率亦存在差异,并且住院率的变化趋势也明显不同。2019年4月,发表于The Lancet Gastroenterology & Hepatology杂志的一项由经济合作与发展组织(OECD)牵头的研究项目,利用OECD数据库统计分析了1990—2016年34个国家IBD相关的住院率。结果发现,2010—2015年IBD的平均住院率最高的地区包括北美(美国每年33.9/10万)、欧洲(奥地利每年72.9/10万)、大洋洲(澳大利亚每年31.5/10万),这些地区部分国家的IBD住院率随着时间推移已经趋于稳定或下降。另一方面,在亚洲、拉丁美洲及加勒比地区的国家,IBD相关的住院率最低,但随着时间的推移,住院率增长速度最快,例如,土耳其IBD住院率为10.8/10万,年均增长10.4%(95%CI:5.2~15.9),而智利IBD住院率为9.0/10万,年均增长5.9%(95%CI:4.9~7.0)。基于这些变化趋势,需要提前制定卫生保健系统的应对策略,以尽量覆盖这些患者的住院需求。

病因学新发现

IBD的病因和发病机制尚未完全明确,目前认为是由环境、遗传、感染和免疫等多因素相互作用所致。

2019年3月,发表于Journalof Crohn’s & Colitis杂志的我国一项基础研究显示,IBD患者肠黏膜中CD6及其内源性受体ALCAM过表达会增加肠道黏膜炎症反应,其可能是通过促进CD4+T细胞向Th1/Th17细胞增殖和分化而加剧炎症反应的。因此,CD6可能是一个新型的IBD治疗靶点。

2019年5月,发表于Gastroenterology杂志的一项研究显示,CD患者调节T细胞(Treg)的整合素α4β7水平,显著低于健康对照组。用维甲酸受体A(RARa)激动剂,在体外可诱导CD患者外周血中Treg细胞表达整合素α4β7。因此研究人员推测,CD患者血液Treg不能表达整联蛋白α4β7,导致这些Treg向黏膜组织的迁移受到影响,从而诱发了不可控制的炎症。而RARa激动剂可恢复血液Treg细胞的整合素α4β7表达水平,可以通过Treg细胞调节肠道组织炎症。

2019年12月,发表于Gut杂志的一项研究,采用大规模的蛋白质组学研究方法,描述了UC患者结肠黏液屏障的组成及其变化。研究发现,活动性UC患者中,包括黏蛋白MUC2在内的黏液主要结构性成分显著减少,即使在非炎症肠段中也减少。UC炎症活动期间,结肠黏膜杯状细胞数量减少,而且杯状细胞对微生物攻击的分泌反应也减弱。此外,在30%的UC患者中观察到黏液层的渗透性异常。通过蛋白质组学分析渗透性变化的黏液,发现SLC26A3膜阴离子交换剂减少,该蛋白可提供结肠黏蛋白屏障形成所需的碳酸氢根。因此,这项研究发现,活动性UC患者结肠黏液中的核心蛋白成分减少,这种黏液成分的改变与黏膜杯状细胞面对微生物攻击的分泌反应减弱有关,但与局部是否有炎症发生无关。因此,上述结果提示结肠黏液异常,可能参与了UC的潜在发病机制。

诊断及评估方法新进展

UC和CD均缺乏诊断的金标准,主要结合临床、实验室检查、影像学检查、内镜和组织病理学表现进行综合分析,在排除感染性和其他非感染性肠炎的基础上作出诊断。

CD与肠结核之间因各种表现上具有很强的相似性,使得这两种疾病之间的鉴别诊断成为一个非常具有挑战性的问题。而随着生物制剂越来越多地用于治疗CD治疗,正确诊断的重要性不断凸显,如果肠结核被误诊为CD,可能会引起致命的结果。2019年3月,发表于American Journal of Gastroenterology杂志的我国一项多中心、前瞻性研究,建立了一种新的诊断预测模型,该诊断模型有价值的参数包括:年龄、横向溃疡、直肠受累、小肠跳跃性病变、影像学特征(靶状征/梳状征)、IGRAs试验(模型1)或PPD试验(模型2)。其中,模型1/列线图1的特异性为90.9%,敏感性为86.8%,诊断CD的准确率为87.8%;模型2/列线图2的特异性为100%,敏感性为84.2%,诊断CD的准确率为87.8%。该模型可以最大限度地减少肠结核误诊为CD,特别适合在中国等结核病高发地区使用。

2019年8月,发表于Journal of Crohn’s & Colitis杂志的一项来自三级转诊医疗中心的大型队列研究发现,无论哪种治疗药物,治疗降级前粪便钙卫蛋白(Fcal)水平>100 μg/g,可以高度预测复发风险。此外,治疗降级后对Fcal水平的持续监测非常有用,>200 μg/g水平具有很高的阴性预测值,有助于避免复发风险;>400 μg/g水平具有非常强的复发阳性预测值。因此,这项研究强调了Fcal在IBD患者治疗降级中的关键作用,不论接受抗-TNF药物、抗-整合素药物或非生物制剂患者都是如此。此外,与复发风险相关的预测因素还有:治疗降级前的临床缓解持续时间>6个月和治疗降级时使用激素。

治疗方法新进展

抗-TNF生物制剂的出现,给IBD的治疗带来了革命性的进展。然而,过去10年的研究发现,30%~50%的IBD患者对抗-TNF治疗没有反应,这表明急需其他新的治疗方法。

维多珠单抗是一种人源化的单克隆抗体,可以与淋巴细胞表面的整合素α4β7结合,阻止淋巴细胞从淋巴管和小静脉进入肠道组织,从而减轻炎症。2019年1月,发表于Clinical Gastroenterology and Hepatology

杂志的一项研究结果显示,对于CD和UC的主要症状(便血、腹泻、腹痛),使用维多珠单抗治疗,早在第2周就可观察到症状显著改善,并持续到前6周。特别是对于之前从未接受过抗-TNF药物治疗的患者,改善率更高。这项研究结果有助于确定使用维多珠单抗治疗IBD的最佳时机,支持维多珠单抗作为一线生物制剂使用。2019年9月,发表于NEJM杂志的一项研究,首次在中-重度UC患者中进行了两种生物制剂的“头对头”直接比较,结果显示维多珠单抗在临床缓解和内镜缓解这两个UC最重要的疗效指标方面,显著优于阿达木单抗。在治疗第52周时,维多珠单抗的临床缓解率(31.3%)显著高于阿达木单抗(22.5%),其内镜缓解率(39.7%)亦显著高于阿达木单抗(27.7%)。这些数据进一步支持,维多珠单抗是UC治疗的一线生物制剂。

2019年8月,发表于Inflammatory Bowel Diseases杂志的一项研究,评估接受维多珠单抗治疗的存在内镜下储袋炎症的成年患者的疗效。该研究是对美国5个转诊医疗中心进行的回顾性、多中心队列研究,结果显示,

71.1%的患者至少达到临床应答,19.3%达到临床缓解。74例患者接受了连续内镜检查,其中54.1%达到内镜应答,17.6%达到黏膜愈合。提示维多珠单抗对于慢性储袋炎和储袋CD患者是一种安全有效的治疗方案。但需要特别指出的是,接受回肠储袋肛管吻合术后不到1年即出现储袋炎的患者,不太可能对维多珠单抗应答。

托法替尼是一种JAK1-JAK3抑制剂,可抑制T细胞、NKT细胞和B细胞的活化,在UC患者的研究中取得了非常有希望的结果,但对CD患者无效。2019年1月,发表于

Clinical Gastroenterology and Hepatology

杂志的一项研究结果显示,对于中-重度活动性UC患者,使用托法替尼(每次10mg,2次/d)治疗,在3d内可以观察到患者腹泻和便血的症状明显改善,表明该药物可在UC患者中快速起效。此外,无论是之前抗-TNF治疗失败、基线使用激素或不同C反应蛋白水平的UC患者,使用托法替尼效果都是一致的。

2019年2月,Gastroenterology杂志发表了美国胃肠病协会(AGA)关于轻-中度溃疡性结肠炎的治疗指南。主要推荐意见如下:(1)对于广泛性轻-中度UC患者,应用标准剂量美沙拉嗪(2~3 g/d)或重氮键结合5-氨基水杨酸盐(5-ASA)(包括巴柳氮和奥沙拉嗪)治疗,而不是应用低剂量美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶或不治疗;(2)对于广泛性或左侧轻-中度UC患者,在口服5-ASA基础上添加直肠美沙拉嗪给药;(3)对于应用标准剂量美沙拉嗪或重氮键结合5-ASA治疗反应不佳的轻-中度UC患者或疾病活动程度中等的患者,应用大剂量美沙拉嗪(>3 g/d)直肠给药;(4)对于口服美沙拉嗪治疗的轻-中度UC患者,应用每日1次剂量而不是每日多次给药;(5)对于轻-中度UC患者,应用标准剂量口服美沙拉嗪或重氮键结合5-ASA而不是布地奈德MMX或控制性回肠释放布地奈德诱导缓解;(6)对于轻-中度溃疡性直肠乙状结肠炎或直肠炎患者,应用美沙拉嗪灌肠或栓剂而不是口服美沙拉嗪;(7)对于选择直肠给药治疗而非口服药物治疗的轻-中度溃疡性直肠乙状结肠炎患者,应用美沙拉嗪灌肠而不是直肠糖皮质激素;(8)对于选择直肠治疗而非口服药物治疗的轻-中度溃疡性直肠炎患者,应用美沙拉嗪栓剂;(9)对于接受直肠给药治疗的轻-中度溃疡性直肠乙状结肠炎或直肠炎患者,如果对美沙拉嗪栓剂不耐受或耐药,应用直肠皮质类固醇治疗而不是不采用任何治疗措施来诱导缓解;(10)对于口服或直肠应用5-ASA治疗耐药的轻-中度UC患者,不论疾病程度如何添加口服泼尼松或布地奈德MMX中的一种;(11)对于轻-中度UC患者,不推荐应用益生菌;(12)对于接受5-ASA治疗的轻-中度UC患者,不推荐使用姜黄素;(13)对于不存在艰难梭菌感染的轻-中度UC患者,仅在临床试验中进行粪菌移植。

预后情况新进展

2019年4月,发表于Gastroenterology杂志的一项多中心、回顾性队列研究发现,炎性息肉与结肠炎症的严重程度和范围存在相关性,会增加结肠切除的风险。但IBD患者炎性息肉与任何程度的结直肠癌变并无相关性,因此,对于IBD患者,不应根据是否存在炎性息肉来决定癌变监测的时间间隔。

2019年12月,发表于Journal of Crohn’s & Colitis杂志的一项研究,评估了IBD结肠低度异型增生发展为晚期恶性肿瘤的长期风险。这是一项全国性队列研究,分析了1991—2010年之间荷兰的所有发生低级别异型增生(LGD)的IBD患者,随访数据截至2016年1月。研究发现,LGD发生15年后晚期恶性肿瘤的累积发生率为21.7%。发生LGD时年龄≥55岁、男性和IBD转诊中心就医,是发生LGD后进展为晚期恶性肿瘤的独立危险因素。

IBD患者的精神心理问题近年来也越来越多地被关注。2019年1月,发表于Inflammatory Bowel Diseases杂志的一项来自加拿大的基于人群的回顾性研究结果显示,与一般人群相比,IBD患者抑郁症发病率为1.58倍、焦虑症发病率为1.39倍、双相情感障碍发病率为1.82倍、精神分裂症发病率为1.64倍。精神心理疾病风险最高的IBD患者类型为:女性、年龄为18~24岁或44岁以上、经济水平较低者。2019年11月,发表于Gastroenterology杂志的一项横断面研究,将CD患者的MRI检查结果与健康对照进行比较,以尝试分析CD患者的大脑结构连通性。结果显示,在整体大脑结构网络分析中,与健康对照相比,CD患者的传递性降低,这表明与健康人相比,CD患者大脑的离散区域连通不畅。区域网络分析显示,CD患者大脑的左外侧眶额皮质和右内侧眶额皮质的节点度降低。尽管这只是实验性的发现,但也提示CD患者中潜在的脑功能异常。

小结

在过去的一年中,IBD领域发表了一系列优秀的基础和临床研究,特别是一些新药的临床试验结果,给IBD患者的治疗带来了新的希望。IBD的研究任重而道远,期待在未来一年中,IBD领域出现更多、更优秀的研究成果,为IBD的精准诊断和个体化治疗不断添砖加瓦。

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