张爱华:2019年儿童肾脏病研究进展

2020
03/12

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张爱华 /  中华医学信息导报
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肾脏病尤其是慢性肾脏病(CKD)已成为世界范围严重的公共健康问题,其治疗费用高昂,对于患者家庭以及社会都会造成极大的精神和经济负担。

2006年,国际肾脏病学会和国际肾脏基金联合会联合倡议,将每年3月的第2个星期四定为“世界肾脏日”,目的是唤起全球各界人士对肾脏病的高度重视,让人们认识到早期诊断和防治肾脏病是全球亟需解决的重大问题。近年来,儿童肾脏病的概念也已经得到较广泛的重视。2016年世界肾脏病日更是聚焦儿童,主题定为“肾脏健康,从儿童开始”。随着儿童肾脏病发病率逐年上升,肾脏疾病已经成为严重威胁儿童健康的疾病之一。因此,聚焦儿童肾脏病以及可能从儿童时期迁延而来的成人肾脏病尤为重要。儿童急性肾损伤(AKI)可迁延至CKD,CKD可进展至终末期肾病。目前儿童AKI、遗传性肾病、CKD是国内外研究的重点,近年来取得了飞速发展。

01、三大重点研究方向

2019年,国内外儿科肾脏病学方向重点研究进展主要集中于三方面:

1、AKI:

既往儿童AKI套用成人诊断标准,会过高估计AKI的发生率,导致临床误诊。2018年,侯凡凡院士领导的团队,联合全国25家儿童医疗中心,完成了一项大型多中心队列研究,创建了根据正常儿童血清肌酐变化范围值诊断儿童AKI的新标准。分子肾脏学的最新进展更好地阐明了儿童AKI的早期阶段,大量证据显示即使肾小球滤过率仍处于正常水平,但已经出现了肾脏损伤。新生儿AKI的早期标志物研究也取得飞速发展,一项系统综述回顾了新生儿AKI的相关文献,详细描述了相关新的标志物如MMP-9、TIMP-2、Cyr61、KIM-1、NGAL、NHE3等在预测新生儿肾小管和/或肾小球损伤中的作用,但是这些新的生物标志物仍有待临床研究进一步证实。

2、遗传性及罕见肾脏病:

随着基于基因二代测序平台的遗传诊断技术的发展及相关影像学技术的提高,加上近年来对儿童肾脏罕见病研究的增多,2019年儿童肾脏相关的罕见病共有29个新致病基因位点报道。至今共有2例角膜营养不良合并肾病的病例报道且都为TGFBI基因同一个突变位点,提示该基因突变可能会导致一种新的眼肾相关的综合征。此外,极少部分儿童罕见肾脏病实现了精准诊断与干预,如药物Burosumab(商品名Crysvita)是美国食品和药物管理局首个批准的治疗成人和1岁及以上儿童的X连锁低磷血症的药物,Pegunigalsidase alfa作为有效治疗法布雷病的药物也进入Ⅲ期临床试验阶段。我国也首次应用Java计算机语言、MySQL数据库建立了国内首个基于网络的、多中心参与的儿童遗传性肾脏病注册登记系统,涵盖了多种遗传性肾脏病,不仅便于对此类疾病进行标准化管理,而且为建立和扩大临床研究队列提供了平台并奠定了良好的基础。

3、儿童肾脏病治疗相关随机对照试验(RCT)研究:

既往儿童肾脏病的治疗多是参照成人,但儿童不是成人的缩影,儿童肾脏病的治疗越来越遵循证据进行。Lancet一项关于X连锁低血磷性佝偻病治疗的多中心RCT研究证实,相较于传统治疗,Burosumab可显著改善这类患儿的临床症状及相关指标。BMJ一项关于儿童初发肾病综合征标准剂量泼尼松治疗4周后激素减量的多中心RCT研究示,延长激素治疗疗程并不能降低复发率,且增加了经济负担。Kidney International一项儿童单中心RCT研究示,对于频繁复发和激素依赖的肾病综合征患儿,赛可平和来氟米特疗效无差异。这些RCT研究为儿童肾脏病的循证治疗提供了证据,可以更好地指导治疗、改善预后。

02、儿童AKI的诊治现状

目前国际上儿童AKI的诊断主要根据短时间内血肌酐水平增高的程度来判断。肌酐是肌肉的代谢产物,血肌酐的水平与个体的肌肉总量有关。由于儿童肌肉总量少于成人,因此血清肌酐水平的基础值低于成人,套用成人标准诊断会过高估计儿童AKI的发生率,导致临床误诊。国内外学者都已认识到这个问题,但多年来一直没有很好的解决方案。目前我国侯凡凡院士团队为制定儿童AKI诊断标准做了初步工作。正因如此,国内外研究者均试图寻找更为敏感和精确的标志物来监测儿童AKI的发生发展,提高儿童AKI的防治水平,降低其进展至CKD的发生率,这将很大程度上节约经济费用,缓解对于患者家庭以及社会的精神和经济负担。2013年,国际肾脏病协会提出了“0by25”的目标,希望通过全球肾脏病工作者的共同努力,到2025年全球范围内提高对AKI的诊断和治疗,将由于没有得到及时合理诊治而死亡的AKI患者比例降到零。但现实的情况却是,目前许多国家和地区对AKI管理不够到位,漏诊和延误诊治比例较高,导致AKI患者病情恶化及病死率持续增高。且有关AKI早期预测的分子标志物、AKI发生的病理生理机制特点以及AKI进展的血清学和组织学特点的临床基础研究十分匮乏。因此,对于儿童AKI的防治还有许多工作要做。2020年我国儿童AKI的临床基础研究将会飞速发展。

03、遗传性肾脏疾病的研究进展

在遗传性肾脏疾病方面,随着基因检测技术的飞速发展,国内肾脏病学者对儿童遗传性肾脏病的认识也突飞猛进,越来越多的遗传性肾脏病被认知。目前家族性低血磷性佝偻病的基础作用机制和临床表型研究取得重大突破,且由于国内相对较多的样本量,有望推动低血磷性佝偻病特异性治疗药物KRN23的药物临床试验,促进国内相关靶点药物的研发。此外,随着测序技术的不断提升,越来越多新的突变位点和致病基因将被发现。

在CKD方面,近年来肾活检病理、免疫学、分子生物学、全基因组和全外显子测序技术等多项技术的综合发展,对儿童CKD发病机制的认知及诊断技术的提高起到了积极推动作用。结合我国人口众多的独特优势,我国完全可以通过集合全国之力对儿童CKD的基础研究及临床转化研究作出巨大贡献。这需要全国儿童肾脏病学者及相关研究方向专家的共同努力参与,紧密围绕国际肾脏病学会制订的未来5~10年肾脏病在临床、科研及相关政策的发展方向,共同制订我国儿童CKD的研究方向,分工合作。在基础研究方面,进一步深入对CKD发病机制包括致病基因的基础研究,为后续研发早期无创性诊断指标、靶向治疗药物等提供坚实基础。在临床转化研究方面,可充分利用我国丰富的人口资源,做好全国儿童CKD登记系统,更好开展多中心大样本的流行病学和临床研究。中华医学会儿科学分会肾脏病学组拟在2020年制订CKD流调病种及方案,统一儿童CKD标准检测方法,了解我国儿童CKD发病率,并制订相应的应对策略,对于完善全球儿童CKD发病率数据有里程碑意义。其次推广全国针对儿童CKD诊断水平,推广肾活检和基因检测技术,寻求儿童CKD非侵入性诊断手段,包括相关生物标志物的识别、验证和实施(生物样本库、规范采样流程、促进资源共享)。此外,对于儿童CKD患者肾小球内皮细胞损伤、足细胞损伤、线粒体功能障碍、肾小管间质纤维化等机制研究将进一步深入,以促进对儿童CKD发病机制的深入系统认识,寻求药物治疗靶点。同时目前儿童CKD相关并发症,如矿物质与骨异常缺乏有效药物,成人用药如碳酸镧、西那卡塞,缺乏儿童循证证据,我国有望通过全国合作之力,完成儿童药物临床试验,在全球儿童CKD的治疗上将具有里程碑意义。

04、小结

总之,2019年儿童肾脏病学取得了可喜的成绩,在已经到来的2020年,全体儿童肾脏病工作者将继续努力、不断进取,共同促进儿童肾脏病学的发展。

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