打破50年来的认知,DNA同义突变会影响蛋白质折叠

2020
03/11

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颠覆教科书,DNA同义突变竟然会影响蛋白质折叠,进而影响细胞生长

蛋白质是组成人体一切细胞、组织的重要成分,是生命的物质基础,也是生命活动的执行者。机体所有重要的组成部分都需要有蛋白质的参与。一般说,蛋白质约占人体全部质量的18%,最重要的还是其与生命现象有关。

但是,蛋白质只有在正确折叠成特定的三维结构时才能发挥作用。错误折叠的蛋白质会导致许多疾病,包括囊性纤维化、青少年白内障、阿尔茨海默病和多种癌症

蛋白质结构可以分为四级。

1、一级结构(primary structure):氨基酸残基在蛋白质肽链中的排列顺序称为蛋白质的一级结构,每种蛋白质都有唯一而确切的氨基酸序列。

2、二级结构(secondary structure):蛋白质分子中肽链并非直链状,而是按一定的规律卷曲(如α-螺旋结构)或折叠(如β-折叠结构)形成特定的空间结构,这是蛋白质的二级结构。蛋白质的二级结构主要依靠肽链中氨基酸残基亚氨基(—NH—)上的氢原子和羰基上的氧原子之间形成的氢键而实现的。

3、三级结构(tertiary structure):在二级结构的基础上,肽链还按照一定的空间结构进一步形成更复杂的三级结构。肌红蛋白,血红蛋白等正是通过这种结构使其表面的空穴恰好容纳一个血红素分子。

4、四级结构(quaternary structure):具有三级结构的多肽链按一定空间排列方式结合在一起形成的聚集体结构称为蛋白质的四级结构。如血红蛋白由4个具有三级结构的多肽链构成,其中两个是α-链,另两个是β-链,其四级结构近似椭球形状。

同义突变(或沉默突变)是DNA 片段中某个碱基的突变并不改变其所编码的氨基酸。其原因在于该位置的密码子突变前后为简并密码子。如:CTA与CTG 均编码亮氨酸,若A突变为G则该变异为同义突变或“沉默突变”。

长期以来,科学家们一直认为沉默突变不会影响到其所翻译的蛋白质的正确折叠过程以及蛋白质的结构和功能。

因此,即使同义突变几乎占基因序列突变中的一半,也往往被无情地忽视。

然而,2020年2月18日,美国Notre Dame大学的研究人员在美国科学院院刊PNAS杂志发表了题为:Synonymous codon substitutions perturb cotranslational protein folding in vivo and impair cell fitness的研究论文。该研究证实,基因的这些“沉默突变” 竟然会导致蛋白质折叠的改变,进而损害细胞功能。

长期以来,同义突变一直被认为是基因组的背景噪音,但这项研究表明,同义突变确实会导致蛋白质折叠的改变,进而损害细胞功能。

该研究的通讯作者Patricia Clark说,这项研究结果表明,DNA序列的同义变异(占大多数遗传变异)可以显著影响细胞蛋白质的适应水平。

Patricia Clark和她的团队研究了一种自然产生的抗生素抗性基因,即大肠杆菌的基因序列。大肠杆菌只包含4000个基因,而人类的基因则超过了20000个。研究小组聚焦于同义突变是如何改变核糖体合成蛋白质的速度。核糖体是存在于所有细胞内的分子机器,负责蛋白质合成的过程。

该研究发现大肠杆菌中的氯霉素乙酰基转移酶(CAT,一种具有复杂三级结构的水溶性同三聚体大肠杆菌酶)

的同义突变(shuf1)可以扰乱蛋白质折叠,进而导致大肠杆菌的严重生长缺陷。

这项研究第一次为50多年来一直萦绕在这一领域的假说提供了答案。

在活细胞中严格检验这一假设是极具挑战性的。研究团队决定研究细菌而不是人类细胞,这对实验顺利进行非常有帮助。它使得研究人员能够在特定的基因中进行突变,并确定这些突变在多大程度上影响了蛋白质的折叠。

Patricia Clark表示,还需要进一步的研究来同义突变是如何导致蛋白质错误折叠的。

之前,科研界以为同义突变不会造成问题,这一错误的看法导致超过一半的DNA突变被忽略掉了,但这项最新研究,

清楚地表明,同义突变确实会对细胞产生显著影响。

论文链接:

https://www.pnas.org/content/117/7/3528

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