张玉蛟教授专访:免疫加放疗,肺癌治疗出现革命性改变!

2020
03/10

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医学界肿瘤频道
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肺癌患者生存期不断刷新纪录,免疫联合放疗思路未来可期。

肺癌,无论是在中国或全球其他国家,都是肿瘤当中的头号“杀手”。近些年来,随着科技的发展,肺癌的临床治疗效果有了很大提高。

2020年1月,美国癌症协会在《CA: A Cancer Journal for Clinicians》上发布了全美癌症统计报告,其中显示:从1990年到2017年,男性肺癌死亡率降低了51%,女性肺癌死亡率降低26%,如此突出的降幅显然得益于治疗水平的不断进步。尤其是近些年免疫治疗的“横空出世”,使得非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)患者的生存情况都有了很大改善。同时,手术、放疗、化疗等“传统”治疗手段也在不断联合、创新、发展。

为了更好地理解近些年来肺癌治疗领域的重大创新与变革,“医学界肿瘤频道”特意对话了美国放射肿瘤学会院士、美国MD Anderson癌症中心立体放射外科中心主任张玉蛟教授,请他就放疗、免疫治疗等相关的热点话题进行观点阐述,指导放疗领域未来的发展方向。

医学界肿瘤频道:2015年,您在《柳叶刀-肿瘤学》上发表的研究显示,对于早期NSCLC患者,立体定向消融放射治疗(SABR)的疗效可优于手术治疗。请问这篇文章的出炉对早期肺癌领域产生了哪些影响?

研究论文发表截图(可切除I期NSCLC行SABR与肺叶切除术对比的2项随机试验汇总分析)

张玉蛟教授:这篇研究聚焦SABR在早期肺癌中的应用,发表后可谓“一石激起千层浪”。概括而言,主要有以下几点影响:

第一,在这篇研究发表之前,早期肺癌领域一直是外科“独大”。而该研究的出炉促进了多学科的合作,使得外科、放疗、内科、放射等科室的医生能够坐在一起探讨早期肺癌的最佳治疗方案。从这一点而言,该研究具有一定的里程碑意义。

第二,与外科治疗相比,放疗的优势在于毒副作用小,致死率极低。鉴于这点,外科也因此改进治疗方案,例如采用微创和达芬奇机器人手术等,以尽量降低毒副反应,促进了外科手术的发展与提高。

第三,促进了放疗领域的进一步研究。例如,2018年,我们研究团队发表在《JAMA Network open》上的研究显示,对于早期肺癌使用SABR的患者,如果肿瘤在肺叶内局部复发,只要积极进行二次根治,5年生存率与无复发患者相同。如果病人只是单纯出现淋巴结转移(区域复发),在进行同步放化疗等治疗之后,5年生存率也与III期肺癌一样。

研究论文发表截图(早期肺癌SABR后局部复发和区域复发应用多学科挽救措施的长期预后和生存情况)

在随后的7年长期随访中发现,采用SABR的患者其7年生存情况(如局部复发、远处转移)与3年、5年相类似,尤其在T1患者之间没有根本区别。这也就提示我们SABR可能更适合小病灶的治疗。

第四,在此基础之上,我们进一步结合了新的治疗方案如免疫治疗(I),因此提出了“I+SABR”,“I+Surgery”的概念,促进了放疗与外科手术两个学科的发展和研究,最终让患者受益。

医学界肿瘤频道:2016年您提出了“I+SABR”这个概念,开创了免疫治疗和放射治疗结合的研究领域。请问您能否介绍这一理论的科学基础?

张玉蛟教授:

SABR抗肿瘤的机制包括:

对肿瘤进行高剂量照射,可以使得肿瘤的DNA双链发生断裂,使其DNA无法正常复制,最终使得肿瘤细胞坏死;

已杀死的肿瘤细胞,在体内会成为免疫原,激发机体免疫反应,攻击原发肿瘤及转移灶;

高剂量照射可破坏肿瘤区血管上皮细胞,激发炎症反应,使得免疫杀伤细胞及药物更易进入肿瘤发挥作用;

高剂量照射能够缩小肿瘤细胞,更加有效地提高机体免疫能力。

在SABR的基础上,加上免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗药物,二者结合可谓“如虎添翼”,其效应事半功倍,能够达到最佳的杀灭肿瘤、预防复发和转移的功能。

不仅如此,在IV期NSCLC中我们发现,单纯照射单一靶点的疗效没有照射多个靶点好,因为肿瘤细胞存在异质性,原发病灶与转移病灶的抗原性并不相同。在这种情况下如果通过SABR攻击多个靶点,增加了肿瘤抗原的广谱性,同时在多处改变其微循环,有可能让I+SABR的概念在

IV期肺癌更加优化。

2019年2月,我们在《Nature Review Clinical Oncology》上发表第2篇综述性文章,优化I+SABR这个概念在IV期肺癌中的应用。今年ASCO(美国临床肿瘤学会)年会上我们即将公布单个靶点I+SABR治疗的研究结果,多个靶点的应用也正在进一步研究之中。

研究论文发表截图(抛弃单一部位照射以诱导远位效应)

医学界肿瘤频道:当前在肺癌领域,I+SABR相关的研究层出不穷。请问在过去一年中有哪些具有显著意义的重大临床研究结果出炉,您作何解读?

张玉蛟教授:2019年,最重磅的研究就是PACIFIC研究的最新数据出炉,即应用PD-L1单抗度伐利尤单抗(I药)对手术不能切除的III期NSCLC同步放化疗后的患者进行巩固治疗,其3年生存率达到57%,以此推测它的中位生存期在40个月以上。这个结果对于肺癌来说是“革命性”的改变。

图:度伐利尤单抗显著提升III期NSCLC同步放化疗患者的无疾病进展生存期和总生存期

(来源:张玉蛟教授授课PPT)

另外一个突出的进展是在SCLC领域。SCLC的治疗在过去十几年间可谓一片“孤岛”,不少药物研究相继失败,只能一直沿用传统化疗方案。而在2019年公布的CASPIAN研究显示,在广泛性转移性SCLC中应用EP方案之后加用度伐利尤单抗显著提高了患者的生存期,这是第一次在广泛期SCLC治疗中化疗联合免疫治疗药物获得了最高的总体生存期。

不仅如此,现在研究者正在开展局限期无转移SCLC患者同步放化疗联合度伐利尤单抗的ADRIATIC研究,相信在不久的将来会和大家分享结果,希望有良好的疗效。

医学界肿瘤频道:您认为在肺癌治疗领域,免疫与放疗结合这一思路有哪些未来发展方向?近些年国内放疗发展迅速,您对放疗领域的跨国学术合作有什么期望?

张玉蛟教授:现如今,肺癌患者的生存期每年都在刷新新的记录,其中免疫治疗、靶向治疗做出了很大的贡献。展望未来,总体的方向有:

第一,免疫治疗在IV期NSCLC上见光彩之后,在III期NSCLC的PACIFIC研究中绽放了同样的光芒,现在研究者也在I期探讨其能否有效。因此,免疫治疗的研究正在由晚期走向早期。

第二,现如今在IV期NSCLC当中,过去常规的化疗已经光荣退居2线,1线是免疫治疗、靶向治疗,或免疫治疗联合化疗为辅助,这个是革命性的改变。那么,III期NSCLC是否也能让化疗光荣退居2线?

第三,在早期肺癌领域,如果放射外科、手术切除能够很好地与免疫治疗结合,远期转移率进一步下降的话,那么肺癌的治疗前景又将是崭新的面貌。

在中国,在政府和社会各界的努力下,包括度伐利尤单抗在内的不少免疫药物已经上市。同时,放疗技术在过去十几年中取得了突飞猛进的发展。国内学者能够利用免疫治疗与放疗相结合做很多的研究课题,尤其是针对中国比较特有的疾病领域,具有很大的前景。我个人也非常期望,将来能有更多机会与大家一起推动中国的放疗与免疫治疗、免疫与靶向治疗等领域,使得肺癌和其他肿瘤的治疗能够疗效更佳,毒性更小。

结语

从2015年张玉蛟教授首次证实SABR在早期肺癌中的重要作用以来,以“I+SABR”为核心的放射联合治疗理念得到了快速发展。2019年,PACIFIC研究与CASPAIN研究分别在NSCLC和SCLC领域证实了免疫治疗联合放疗给患者带来生存期的显著延长与获益,为这一理论的应用奠定了坚实的实践基础。我们相信,随着免疫治疗的应用从晚期过渡到早期,随着放疗技术的不断发展,未来肺癌患者进一步“治愈”可期!

专家简介

张玉蛟教授

美国放射肿瘤学会院士

美国MD Anderson癌症中心立体放射外科中心主任

德克萨斯大学终身教授、博士后导师

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