新型冠状病毒肺炎(COVID19)防治:抑制病毒复制为基础,阻止CICS进程

2020
03/01

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王若光(医学博士、生物学博士后) / 健康界
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立足 “3E原则”,阻止CICS进程,强化多学科会诊(MDT)

要点:

(1)新型冠状病毒肺炎(COVID19)防治核心:3E原则核心是阻止病毒复制,病情进展者需要联合治疗。无论轻中重症,阻止病毒复制才能阻止传染、进展和减少死亡。

3E原则:3E strategies, Early diagnosis,Early treatment by anti-virus drugs, Early prevention for Coagulation and inflammatory-induced immune cascade storm(CICS)(3E原则:早诊,早治,早预防)。

(2) COVID19临床病程转归关注重点:阻止急性间质性肺炎的免疫炎症凝血级联风暴(CICS,Coagulation and inflammatory-induced immune cascade storm),阻止潜在或正在进行的CICS进程。

(3)COVID19应强化多学科会诊(MDT),准确全面把握其病理生理进程特征,恰当联合用药,关注危重及死亡病例的遗传学背景。

2020年2月26日12时,全国和武汉情况如下:

全国有确诊病例45611人(昨日+411),疑似2491人(昨日+439人)。

 

武汉现有确诊33540例。

 

确诊病例数万情况下,疫情控制仍然需要坚持,武汉医院和医护人员的仍然面临巨大压力。这样武汉、湖北、全国防疫控疫仍然不能松懈。

苟利国家生死以,岂因祸福避趋之。——国家人民利益第一,并不容易。

湖北疫情暴发以来,党中央习总书记亲自指挥亲自布署,全国一盘棋迅速行动,全体政府工作人员一刻也没有春节休假,下至街道居委会、社区门诊,所有人没有例外的参与到防疫控疫之中,举国协调一体展示了强大的、团结高效的国家力量。

全国医护人员舍生忘死奔赴一线、科技工作者对病毒基因及基础研究,临床核酸检测迅速形成了技术体系。

国家卫健委,国家疾控等及省市县区等相关部门,以及钟南山院士,李兰娟院士,王辰院士,乔杰院士,刘昌孝院士,张伯礼院士,黄璐琦院士,仝小林院士,上海张文宏教授等等大批中西医医院和专家与全国人民一起共同努力,让我们从至暗时刻中走出来。

国家连续出版了6版诊疗方案,突出和强调了传统中医药的巨大优势力和科学性,根据临床实际广泛采用中西医结合方法优势互补,显示了中国独有的中西医结合医学强大威力。

几千年来,中华民族经历了无数次灾难,而每一次都是展示了中华文明的强大生机。

 新型冠状病毒肺炎(COVID19)相关研究,从疫情以来中国科学家发表了大量研究论文,进一步提高了对 新型冠状病毒肺炎认知水平。相关研究仍然在不断推进,为提高我国基础医学研究,急性传染性疾病控制,疫苗、新药研制等必然起到巨大促进作用。

我们每一个人,都应为国家的团结、高效、文明、进步和强大而自豪。我们国家在医护人员的巨大付出,服务能力和医疗资源方面的绝对优势,足以让包括美国在内的全世界人民感到震撼和敬佩。

在此次新型冠状病毒肺炎(COVID19)疫情防控中,我们课题组也获得较多体会,分享如下,谬误失当之处,敬请指正。

1.生理和病理学,病理生理学,药理学,基础医学 “三大理”对临床的重要性

在读书时期,老师说医学基础“三大理”,做临床医生“三大理”是永不可忽视的最重要基础。至今难忘。特别是病理生理学(Pathologic Physiology),是以生理学、生物化学与分子生物学、免疫学、病理学、生物物理学等为基础,研究揭示疾病发生的原因和条件,探讨整个疾病过程中的患病机体的机能、代谢的动态变化及其发生机理,从而明确疾病发生、发展和转归规律,阐明疾病本质,为疾病防治提供理论基础和规律性经验。是基础医学到临床实际之间的桥梁。

病理生理学与药理毒理学密切相关,药理学的研究和新药开发,许多是基于病理生理学的相关进展。病理生理学的相关分子机制,往往成为新药研发的作用靶点。生理学和病理学的相关研究进展,则进一步充实和促进病理生理学的进步。

特别是近二十几年以来,分子医学的发展,各类分子网络的发现和信号通路的清晰,使病理生理学,药理毒理学上升到分子层次。分子病理生理和分子药理毒理学,早已成为医学迅速发展的引领学科之一。

2.分子生物与遗传学,分子病理生理学,分子药理毒理学等三大块的相互融合,已经成为新时代的基础医学“三大理”,为生物医学迅速发展的创新驱动力之一

与生物化学密切关联的分子生物学,以及与分子生物学密切关联的医学遗传学相关学科近三十年来迅猛发展,相关认知水平和研究进展已经成为生物医学的引领。

药理毒理学已经与分子病理生理学、分子生物和分子遗传学密切交织,特别是遗传药理学等个体化用药,药物动力和代谢遗传学等进展,开启了临床用药的个体化时代。

对COVID19的研究,需要分子生物与遗传学,分子病理生理学,分子药理毒理学等多方面多学科,与临床实际相结合,理清SARS-CoV-2(2019nCoV)的分子生物学和遗传学机制,感染人体呼吸道细胞机制,导致炎症反应等系统病理状态的分子病理生理过程和机制。这样对于新药研发,临床救治具有重要意义。疫苗研发投入临床实用需要时间,而在疫苗产生之前,基于多学科融合的相关分子机制,是指导防疫控疫和临床诊治的基础。

3.SARS-CoV-2(2019nCoV)特征及传播途径

已知SARS-CoV 、MERS-CoV 和SARS-CoV-2(2019nCoV)均为β属冠状病毒,其共同特征为5’端为被封端,具有甲基化的帽状结构,在3’端被聚腺苷酸化,具有poly(A) 尾,并具有传染性。基因组全长27-32kb, 是目前已知RNA病毒中基因组最大的病毒。

冠状病毒颗粒包含三种主要的结构蛋白:(1)大的(200 K)突刺糖蛋白(S),形成病毒包膜中大体积(15-20nm)聚体。(2)跨膜糖蛋白(M)和内部磷酸化核衣壳蛋白(N)。(3)较小分子的跨膜蛋白E,有些含具有血凝和酯酶功能的包膜蛋白(HE)。

虽然新型冠状病毒[SARS-CoV-2(2019nCoV)]是大型病毒,但相对于细胞体积来说仍然极小,直径约120-140nm左右。

SARS-CoV-2的RNA序列长度约30 kb,为正链单股RNA冠状病毒。其3CL水解酶分子结构已被上科大和上海药物所联合研究团队公布,3C9L水解酶是病毒关键蛋白,病毒需要利用它来复制RNA,这可能是药物效应的靶点蛋白。

RNA病毒复制所需的RNA复制过程和逆转录病毒复制所需的逆转录过程,在人体细胞中不会发生。因此病毒如果要复制,必须用自己的聚合酶,如RNA病毒的RNA复制酶(RdRp)和逆转录病毒的逆转录酶(RT)。核苷和核苷酸是病毒核酸的组成部分,无论人体DNA聚合酶,RNA聚合酶,或病毒的RdRp和RT,它们核酸合成的原理是一样的,都是沿着核酸的5’端到3‘端进行合成。而RdRp和RT也是阻止RNA复制的重要药物靶点。

SARS-CoV-2(2019nCoV)与SARS-CoV一样,病毒通过表面 刺突蛋白与细胞特异性受体 ACE2结合(前者结合力更强),经胞吞(实质是网格蛋白介导的内吞)在细胞内形成 内体。或直接进入病毒与细胞膜上 TMPRSS2受体(一种Ser.蛋白酶)结合,直接切除病毒表面 S1蛋白,使病毒外壳与细胞膜偶联,将RNA注入细胞内。进入细胞后,部分RNA翻译合成蛋白质,全部基因组先合成负链RNA,再大量合成正链RNA。RNA与蛋白质在内质网、高尔基体上完成装配后,经胞吐作用释放到细胞外,以同样的方式感染其它细胞。

病毒与ACE2蛋白结合后,使ACE2蛋白活性降低;病毒侵入后还可激活细胞表面ADAM17蛋白(整合素金属蛋白酶),该蛋白可协助病毒切除ACE2蛋白,利于病毒释放。ACE2蛋白的分布与功能,与病毒感染后产生的病理效应相关。

呼吸道病毒的消化道传播早已经研究证实多年,我们认为新型冠状病毒(SARS-CoV-2(2019nCoV))一定也会通过消化道传播,感染者首发症状,可能是腹泻等。是由于病毒在肠道复制引起上皮炎症反应有关。

呼吸道传播是最普通、最直接的方式。近距离接触的飞沫和病毒颗粒,加上呼吸道的易感性。病毒颗粒的传播如同人的口气类似,但比口气传得更远。因此,近距离接触,呼吸道微粒和湿粒中包含病毒。这种情况是我们对着冰玻璃时看到的呼吸气冷凝,或寒冷状态下看到的口鼻气雾一样,而病毒微粒的气雾要比我们寒冷状态看到口鼻气雾范围要更大,这样就能理解呼吸道传播的原因。

手部消毒不严或挖鼻或消化道进入体内。勤洗手,也是重要预防方法之一。

气溶胶传播,也是存在的。与口鼻气雾原理类似。

呼吸道粘膜干燥,增加病毒感染率:呼吸道多种病毒和冠状病毒为脂质外膜,呼吸道湿润利于降低病毒感染机率,任何原因导致的呼吸道上皮干燥,均可增加呼吸道病毒感染机会。特别在空调及抽湿环境下。

但病毒脂质外膜隔离,反而可以让病毒在水或潮湿环境中存活时间更久。

新型冠状病毒SARS-CoV-2(2019nCoV)的感染和复制,是所有致病问题的核心。病毒复制与诱发免疫反应与身体状态和遗传背景相关,并不是简单的免疫力强弱问题,免疫反应过强,反而出现更强的免疫损伤及级联风暴可能。

核酸检测取样咽喉部拭子,痰液,血液抗体等由于操作取样过程,病毒数量,时间差等影响临床检测结果,极少数有可能导致假阴性,或多次检测的阴性。

4.免疫炎症凝血级联风暴(Coagulation and inflammatory-induced immune cascade storm , CICS)”概念的提出

因为,细胞因子风暴或炎症因子风暴,或脓毒症等概念,尚不能准确说明新型冠状病毒肺炎(COVID19)的病理生理学动态进展特征。

ACE2介导病毒感染,病毒侵犯上皮,间质炎症反应(是否还包括上皮间质化,间质上皮化等病理过程,目前尚未获得病理学研究证实),上皮细胞破坏,基质崩解,胶原提呈,肺泡破坏,缺氧,水肿,免疫复合物沉积,血管内皮细胞损伤,广泛脏器损伤(脏器损伤与RdRp与NLRP3结合产生的免疫炎症损伤相关,见后述)。

因此,我们提出了新型冠状病毒肺炎(COVID19)病理生理”免疫炎症凝血级联风暴(Coagulation and inflammatory-induced immune cascade storm , CICS)”概念。

临床重症病人或急剧恶化病人存在VTE,但并非单纯D二聚体显著升高等,可能只是DIC的一个小提示。而实际上是:免疫炎症凝血级联风暴(Coagulation and inflammatory-induced immune cascade storm , CICS),才能描述COVID19重症或危重症病理生理急剧进展、不断放大的过程。脓毒症概念主要以炎症反应为主,无法全面描述这种免疫-炎症-凝血相互关联的复杂过程。

重症病人可以出现VTE和凝血机制紊乱DIC,需要凝血炎症免疫几个方面结合进行分析判断,有些人病情进展要么大起大落,要么突然加重甚至死亡,凝血炎症免疫级联反应的程度不等有关,这些已经在许多患者身上显示了。特别是一些感染的医生,还有重症及危重症,这些与SARS-CoV-2(2019nCoV)病毒分子生物学及复制等遗传学机制,及其感染后相关系统性反应有关。

病毒复制刺激固有免疫,激活补体、单核巨噬细胞、淋巴细胞及其亚群等,参与炎症网络因子激活和放大。补体系统形成的膜攻击复合物,或淋巴细胞介导的细胞毒性作用造成靶细胞膜损伤,导致细胞免疫溶解,从而进一步加剧炎症反应。

由于缺氧导致过氧化,以及缺氧诱导的自由基损伤、炎症反应和组织细胞焦亡,也进一步放大了炎症效应。

发热症状的出现与否,与病毒复制过程相关炎症反应引起溶酶体释放有关,因为已知道溶酶体释放导致胶原酶,β-葡萄糖醛酸酶,离子阳性蛋白,纤溶酶活化等释放是导致组织消化炎症,刺激激肽释放,通过内源性致热源从而导致发热及一系列炎症反应。溶酶体膜脆性或稳定性下降,是诱发病毒感染后脓毒症或CICS的主要因素之一。从而导致肺间质炎症放大,渗出,肺泡水肿缺氧,炎性应激,间质水肿,基质崩解等而发展为CICS进程。

NLRP3炎症小体活化机制,可能在COVID19肺炎病毒复制诱导膜损伤,免疫炎症凝血级联反应,缺氧诱导的间质炎症,渗出水肿,溶酶体大量释放等病理生理进程中,特别是CICS病理进程中扮演重要角色。

NLRP3和MAPK通路对6-OHD诱导的脑损伤,多巴胺调控NLRP3通路对机械牵张诱导肺生物伤的保护作用及机制研究等,对于COVID19肺炎病理生理相关的肺,心,肝,肾等脏器损伤具有参考意义。见(山东大学2019年博士学位论文:杨晓玫,导师:于金贵:NLRP3信号通路在脏器损伤中作用和机制研究)。

NLRP3炎症小体表达在缺氧诱导的免疫炎症反应,心肌病,肺部炎症和肿瘤,小肠炎症,血管内皮细胞损伤,血管神经疾病,细胞焦亡及炎症小体介导的焦亡在宿主细胞抵御病毒感染中的网络级联效应等病理生理进程中,均有密切相关。

COVID19肺炎相关脓毒症描述了这种病毒感染性疾病的炎症反应的急剧进展程度,但CICS概念(免疫炎症凝血级联风暴Coagulation and inflammatory-induced immune cascade storm , CICS)的相关病理生理状态,则更清晰的符合CIVID19临床实际。

ACE2基因及其相关基因网络十分复杂,我们已经进行梳理,与COVID19肺炎分子病理生理精准吻合,篇幅所限,我们会在另文中具体阐述。

5.COVID19的病理特征:病毒性急性间质性肺炎

有老师问,为什么我们直接把CT影像和病理解剖结果定义为:急性间质性肺炎。通过目前病理解剖的相关描术和报告,光镜常规病理结果解读等信息。以及临床CT检查呈现的特征性“毛玻璃样”改变,以及“白肺”征象。这些都符合急性间质性肺炎的大量炎性渗出,基质崩解等特征。COVID19的病理特征最重要的是不能忽视或无视肺间质炎症。临床病理可见,大量淋巴细胞和单核细胞渗透于肺泡膈中,因此肺泡壁变厚,炎性粘液大量参出,间质性肺炎的状态下肺不会明显塌陷。这是目前所有文章对于COVID19肺部病理实质描述尚未注意到的关键点之一。

立足急性间质性肺炎的判断,可以指导临床用药方案的选择和合理联合用药。

6.临床多学科会诊(MDT)深刻影响临床治疗质量,药理专家和病理生理及遗传学专家等参与极其重要,COVID19的MDT更有必要

临床多学科会诊的重要性在罕见病、遗传病,急性重大传染性疾病中的作用显而易见。也只有真正的多学科知识汇聚,才能更加精准分析判断病程进展,把握矛盾核心,动态给予更为恰当的处理措施,可以阻止重症和危重症进展,减少死亡,挽救生命。

临床呼吸科和感染科专业团队为主。还需要其他临床学科的配合,特别重症医学科的全方位参与。同时也需要病理学,病理生理学,临床和基础病毒学,预防医学,药理毒理学,医学遗传学,影像医学,公共卫生学,卫生或药物经济学,流行病学等学科和专家的全程参与。其中最为重要并不可或缺的是药理毒理学专家对诊疗过程的全程参与。

但是,在目前此次湖北武汉的疫情防控中,药理毒理学和病理学滞后,病理生理学机制分析不足,临床多学科会诊只有极少数医院在开展。

多学科会诊可以显著提高临床医疗质量,减少风险,提高用药的安全性和可靠性。对于疾病进程发展,以及重症、危重症的救治意义重大。

7.COVID19的临床进展阶段

不同病程进展阶段,病理生理的主要特征和矛盾焦点不同,临床处理的方案也应不同。

(1)早期(包括潜伏隐匿期,初发阶段):主要是病毒复制期,机体可以出现初步的免疫反应,如发热,乏力,咳嗽,或消化道感染应激症状口苦或口味变淡,口腔对酸辣刺激反应异常,腹泻等。或全身困重,肌肉或关节,或男性精索牵引疼痛感等。

(2)中期(平衡或进展阶段):病毒复制增加,机体耐受达到平衡或进展。这一时段可长可短,主要与遗传背景有关,也与免疫反应有关。过激的免疫反应时,病程进展可能较快。较弱的免疫或受到抑制时,病毒复制会迅速增加。一些不恰当的抗生素、激素类药物使用,或早孕状态下(妊娠免疫耐受)等,在病毒感染早中期可能会加剧病毒复制和感染进展。

(3)晚期和终末期(失衡阶段):病毒大量复制,免疫炎症级联反应进一步加剧,脓毒症效应向全身扩展,需要恰当使用激素,或免疫抑制剂,进一步可能进展形成免疫炎症凝血级联风暴Coagulation and inflammatory-induced immune cascade storm , CICS,进一步发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS),病情危重或死亡。

阻止病程进展,最重要和最根本的环节在于阻止病毒复制,降低病毒载量,可以缩短病程,可以利于机体及早清除病毒。避免病情出现上面已述的病理进展。

(4)遗传学背景对病程进展的影响亟待研究:合并基础疾病,年龄等已经有很多证据,提示与病情严重程度相关。但从遗传学角度看待这些问题时,则往往又会有更深入的思考。实质上,感染性疾病及几乎所有人类疾病,都无法与遗传学脱开关系,病理生理学变化也因遗传学背景的不同而有不同。

8.新型冠状病毒肺炎(COVID19)临床治疗过程中,应避免用药过于杂乱

目前,疫区各医院对于COVID19的临床用药种类较多,甚至有些叠加较多,显示了临床对疾病进程和病理生理判断的有待更清晰,也是希望尽快控制病情的急迫心情。

有些病例用药多达十余种,加上中药汤剂等。过多或杂乱用药,并不科学,也很难增加临床效果。这也显示了COVID19相关的病理生理分子,以及药理毒理等基础较为薄弱有关。

9.克立芝,利巴韦林,奥司他韦,阿比多尔,磷酸氯喹和羟氯喹,瑞德西韦等药理机制

洛匹那韦/利托那韦(克立芝),阿比朵尔,奥司他韦等药理机制与SARS-CoV-2(2019nCoV)复制机制可能并不太符合。因此目前尚未获得理想效果(中华传染病杂志2020,38(00):E00-E008)。但从药理机理来推测,估计有效,但阻止SARS-CoV-2(2019nCoV)复制的效力如何尚需进一步的研究资料,同时也与细胞感染量直接相关。

洛匹那韦/利托那韦(克立芝)为洛匹那韦与利托那韦组成的复方制剂。洛匹那韦是一种HIV蛋白酶抑制剂,可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂,导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒;利托那韦是一种针对HIV-1和HIV-2天冬氨酰蛋白酶的活性拟肽类抑制剂,通过抑制HIV蛋白酶使该酶无法处理Gag-Pol多聚蛋白的前体,导致生成非成熟形态的HIV颗粒,从而无法启动新的感染周期。利托那韦可抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢,从而产生更高的洛匹那韦浓度。

HIV蛋白酶抑制剂是否能有效抑制2019-nCoV的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶和木瓜蛋白酶样蛋白酶存在争议。HIV蛋白酶属天冬氨酸蛋白酶家族,而此两种冠状病毒蛋白酶属半胱氨酸蛋白酶家族。这也是目前洛匹那韦/利托那韦(克立芝)治疗COVID19的机制争议之一,其阻止SARS-CoV-2(2019nCoV)复制机制和能力,仍有待深入。

法匹拉韦(favipiravir, T-705)为鸟嘌呤类似物,用于流感治疗,可有效抑制诸如流感病毒、Ebola病毒、黄热病病毒、CHIK-V病毒、Norovirus病毒,以及肠病毒等RNA病毒RNA依赖性RNA聚合酶,近期研究其具有抗2019-nCoV的活性(在Vero E6细胞中的EC50=61.88 μM)。已有随机临床试验,评估了法匹拉韦联用干扰素-α(ChiCTR2000029600),以及法匹拉韦联用baloxavir marboxil(靶向帽依赖性核酸内切酶流感病毒抑制剂)(ChiCTR2000029544)的临床效果,但对SARS-CoV-2(2019nCoV)效力如何,尚未明确。

利巴韦林是鸟嘌呤衍生物,是临床老药之一,用于治疗HCV和呼吸道合胞病毒(RSV),在SARS-CoV和MERS-CoV病例中进行了临床评估,但高剂量相关的贫血等毒性作用可能严重,并且它是否具有足够的抗2019-nCoV疗效很不确定。并且对妊娠和胚胎及哺乳期用药严重不安全(FDA妊娠分级:X),由于体内残留时间长,用药后半年或更久才能备孕。

阿比朵尔,也是一个相对老药,用于预防和治疗流行性感冒药,通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞的融合而阻断病毒的复制。已知该药体外细胞培养可直接抑制甲、乙型流感病毒复制,动物试验可降低流感病毒感染小鼠的死亡率。变有干扰素诱导作用。但目前其用于治疗COVID19效果同样争议,其阻止SARS-CoV-2(2019nCoV)复制机制和能力,仍有待进一步研究。

奥司他韦及更早的扎那米韦等为神经氨酸酶抑制剂,抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞,从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。但对SARS-CoV-2(2019nCoV)复制是否抑制,仍不不确定,从此次疫情已有的较多临床实践来看,可能药理作用不大。

目前国际范围内做了较多药物对MERS-CoV,SARS-CoV的抑制效果对比的评价,

Remdesivir/GS-5734、洛匹那韦、利托那韦和干扰素β对MERS-CoV的治疗效果评价,或联用洛匹那韦、利托那韦和干扰素β对MERS-CoV的临床实验的报告有多篇。

磷酸氯喹药理机制主要是其与核蛋白有较强的结合力,通过其喹啉环上带负电的7-氯基与DNA鸟嘌呤上的2-氨基接近,使氯喹插入到DNA的双螺旋两股之间。与DNA形成复合物,从而阻止DNA的复制与RNA的转录。氯喹还能抑制磷酸掺入疟原虫的DNA与RNA,由于核酸的合成减少,而干扰疟原虫的繁殖。

氯喹和羟氯喹具有相似的药理学作用,包括治疗风湿性疾病所涉及的治疗效应如有抗炎、调节免疫、抗感染、光滤、抗凝等作用,但每个效应的作用尚不清楚。包括与巯基相互作用、干扰酶活性(包括磷酸脂酶、NADH-细胞色素C还原酶、胆碱酯酶、蛋白酶和水解酶)与DNA结合,稳定溶酶体膜,抑制前列腺素的形成,抑制多形核细胞的趋化作用和吞噬细胞作用,可干扰单核细胞白介素1的形成和抑制中性粒细胞超氧化物释放等。

羟氯喹药理作用完全覆盖氯喹,但毒性仅为氯喹的一半。妊娠期及哺乳期可使用羟氯喹2016年英国使用推荐(Rheumatology (Oxford). 2016 Jan 10. pii: kev404)。

从药理机制来看,氯喹和羟氯喹对急性或慢性肺间质炎症应该是有效的。氯喹和羟氯喹具有多个途径的抗病毒机制,同时对间质炎症具有很好效果。这也是国家方案推荐上,并且近年研究获得的较好结论。

特别注意:红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)的患者使用氯喹可产生溶血。建议使用1988年新英格兰三联方案来治疗氯喹不良反应: 机械通气,地西泮静脉滴注1-2mg/公斤/天,使用肾上腺素降低氯喹心脏毒性。

磷酸氯喹和羟氯喹的临床结果,需要此次规范的研究出来后才能明确。

吉利德(Gilead)瑞德西韦(Remdesivir)是全球期盼,最为耀眼的药物,目前研究已经不断获得了新的进展。

瑞德西韦(Remdesivir)是目前WHO认为唯一有效的药物。恩替卡韦与瑞德西韦抑制RdRp机制有一定相似。文献(www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1922083117)显示瑞得西韦用于MERS-CoV,尤其预防组的结果显著,提示越早抑制病毒复制,对于预后至关重要。

新型冠状病毒(SARS-CoV-2(2019nCoV))RdRp与免疫炎症凝血级联风暴(Coagulation and inflammatory-induced immune cascade storm , CICS)具有关联性。

NLRP3炎症小体是一系列免疫炎症凝血关联反应的主要通路,RdRp RNA聚合酶能够结合NLRP3,并促进NLRP3炎性小体组装,最终导致大量促炎因子IL-1β的产生(相关研究成果见2017年第1期《Plos Pathogens》),NLRP3/caspase-1/IL-1β与肥胖和ACE2表达量,如呼吸道(肺部)、生殖系统(睾丸)、免疫系统,肾素-血管紧张素-醛固酮系统等相关。由于肺部组织结构特殊性,肺间质炎症,充血,水肿,基质崩解,胶原酶释放导致胶原提呈等,从而进一步导致免疫炎症凝血级联风暴(Coagulation and inflammatory-induced immune cascade stor m , CICS),部分病人迅速恶化进展为ARDS(急性呼吸窘迫综合征),甚至危及生命。

从瑞德西韦(Remdesivir)抗病毒阻滞RdRp机制来看,是目前全世界所有药物中最为前沿的,并且推测其安全性也会较好。同时由于RdRp RNA聚合酶能够结合NLRP3,并促进NLRP3炎性小体组装,最终导致大量促炎因子IL-1β的产生,NLRP3/caspase-1/IL-1β与肥胖和高血压等ACE2表达的相关系列机制,瑞德西韦(Remdesivir)的抗炎效应,以及阻止CICS的作用也可能较好。

我们的方案中建议,以恩替卡韦老药新用方式阻止病毒复制,越早用越好,CT检查具有肺部“毛玻璃样”改变或核酸检测阳性时,应早联合用药,阻止急性间质性肺炎病理进展为核心。恩替卡韦联合羟氯喹、桂枝茯苓丸,在抗病毒基础上,使用糖皮质激素或免疫球蛋白,阻止病情进展为ARDS(急性呼吸窘迫综合征),可以减少危重率和死亡率。目前中药复方及一些中成药已经证实也具有良好效果。

我们一直强调,免疫调节与抗病毒复制的协调很关键,有效的阻止病毒复制,是解决问题和阻止病程的根本,这一点是重要基础。

其他蛋白酶抑制剂:双硫仑(disulfiram)有阻止MERS-CoV和SARS-CoV的活性。双硫仑为治疗酒精依赖的药物,在细胞培养物中可抑制MERS-CoV和SARS-CoV的木瓜蛋白酶样蛋白酶,但缺乏临床证据。

目前此次疫情以来,国内开展的药物临床试验超过二百四十余项,看到这些研究的名称列表来看,多数作为临床的严谨性仍有待探讨,并可能导致相关研究重复和质控不足、严谨性下降,对临床资源和疫情防控难以产生更大价值的影响。

10.新型冠状病毒肺炎(COVID19)防治的3E原则

对于新型冠状病毒肺炎(COVID19)我们强调“3E原则(策略)”,即预防和预防性用药。早诊早治,阻止病毒复制最重要。

新型冠状病毒肺炎(COVID19)的3E原则是我同分子生物学师弟屈强博士(分子生物学硕士,遗传药理学和临床药理学博士,中南大学湘雅医院药学部)在新型冠状病毒肺炎(COVID19)的防治问题等讨论中共同提出来的概念。

3E原则:3E strategies, Early diagnosis,Early treatment by anti-virus drugs, Early prevention for Coagulation and inflammatory-induced immune cascade storm(CICS)(3E原则:早诊,早治,早预防)。

早诊断,不完全依赖核酸咽拭子检测,重视CT结果,重视粪便、甚至尿液核酸阳性,特别注意非临床症状的核酸阳性检测患者。早治疗,以直接抑制病毒核酸复制的药物为主药,重视中西药结合。早预防,疑似病例和密切接触人群,及早使用恩替卡韦(Entecavir)等抑制病毒复制药物,充分降低病毒滴度。及早预防炎性风暴,及时使用羟氯喹,激素等一切手段预防凝血炎症免疫级联风暴(Coagulation and inflammatory-induced immune cascade storm , CICS)发生。

11.预防及预防方案的重要性

我们看到国家新型冠状病毒肺炎(COVID19)的六版次的方案中,都没有提到“预防”内容。对于呼吸道烈性传染病,或其流行性疾病,或急性疾病,预防及其可行方案是必不可少的。这对老百姓大群体的预防指导和教育十分重要。也是阻止疫情或终止疫情的重要手段。

中医药预防,或安全的抗病毒药物预防,也应该是可以的。对疑似或高危人群,预防性使用安全的抗病毒药,也不失一种选择,但对药物的安全性要求更高。

12.抗生素和糖皮质激素、免疫球蛋白的使用

从新型冠状病毒肺炎(COVID19)分子病理生理,以及药物分子药理与毒理角度,抗生素的使用需要慎之又慎。除非有敏感菌混合感染才能建议使用,首先选择青霉素类或头孢类。

我们认为应该禁忌使用喹诺酮类,使用喹诺酮类如莫西沙星,左氧氟沙星在分子药理机制(影响关节软骨)与病毒感染,以及新型冠状病毒肺炎病理进程之间,诸多机制尚不清晰。同时建议慎用四环素类,大环内酯类等。由于篇幅所限,这些药物的相关分子药理与COVID19病理生理之间关系,本文不再赘述。

此次COVID19疫情中,糖皮质激素使用接近一半,免疫球蛋白也在部分病例中使用。这些药物的药理效应与COVID19病理生理具有一定时段的符合度,但必须在及早充分阻止病毒复制的基础用使用这类药物,或中西医结合的基础上使用。才能有效阻止间质性肺炎的病原因素,才能真正阻止CICS进程,利于真正逆转病情进展,减少重症和危重症的进展。不恰当使用糖皮质激素和免疫球蛋白,会导致病情大起大落,甚至部分急转直下,没有充分阻止病原复制的情况下,使用这些药物的风险反而增加。

13.中医药的强大作用,开放发展的前途

此次疫情是一个最好的实战检验,虽然中医药的使用及效果在网络上有些争议。然而从分子医学角度,中医药的深入持续研究,将是中国科学的巨大宝库。如同青蒿素一样的伟大药品仍然隐蔽于中医药的分子海洋中,需要加大科技投入到我们国粹中,着重培养能够融会贯通下列学科:如植物学,生物化学、植物化学和药物化学,分子药理毒理学,分子病理生理学,分子生物学和遗传学等。需要对中医药和西医药和生物学均深入熟悉和全面知识体系的人才。中西医结合医药学以及生物学相结合,是未来可能产生巨大创新的领域。

许多反对中医药的一些人,往往缺乏植物化学和药物化学,缺乏分子生物学和遗传学知识体系,以及不了解分子病理生理有关。而中医药的绝多数人才中,对分子医学相关知识(如上段相关生物医药学科融会贯通学)更是了解甚少,缺乏捍卫中医药学的能力和知识体系。但中医药的传统经验也具有重要意义。对于中医药的传统及近几十年来的研究积累,也只有具有生物医药学多学科融会贯通的人,才能理解其中的深意。

看到许多大专家如医学遗传学,分子药理毒理学,分子病理生理学方面的专家,反而大多支持相信中医药。一些专业知识不足或偏缺者,盲目反对中医药,缺乏相关分子医药学知识,对中医药学相关的植物学和植物化学,药物化学,药剂学等也没有深入了解有关。

国家应进一步完善人才优选机制,建立健全新人萌出机制,改革中医药院校僵化、落后的圈子文化机制,破除中医药固步自封,不求进展,以及与现代科学的对立思维。科学研究的经费投入进一步优化,加大中医药学与生物医药学融会贯通的各类基础和临床研究,积累汇聚研究细丝,通过科学积累,强大知识体系的人才培养,集细丝为坚绳,从而有机会为人类健康事业进步服务。

医学本不分中西,局限的只有人自己。医学更不排斥生物学和物理化学等基础学科的交叉,生物医药本身的融会贯通,包括了中医药学,现代医药学和生物学等。

生物学信息学又是生物医药领域融会贯通的基础工具。中医药不需要画地为牢,一定要开放发展,从古到今,中医药历代医家都是站立于自然科学的最前沿,引领自然科学的发展。但《本草纲目》后,由于画地为牢,盲目强调封闭性特色,特别是受到一些反对声音时,变得更加保守,更加退缩,没有能力与现代生物医学学科交融,中医大药的相关学科发展,还不如古代医家的开放性和开创性。

COVID19疫情防控的实战检验,进一步证实了中医药的可靠性和有效性。但相关理论,方药等系统性知识体系等,仍然十分薄弱,甚至显得浮浅。这也反映了我国中医药人才培养中的巨大缺陷。中医人员对传统中医药学的知识体系掌握也不全面,如植物学和植物化学及药物化学,炮制学、药剂学等知识严重残缺,有些处方规范不合格,甚至有些不合理,毒理安全性存在缺陷,对中药的理解及其植物学和化学基础等药学基础不符合现代科学的进展层次水平,甚至单纯中医药知识体系尚不如古人。药物安全永远是第一位的,同时追求有效性和药理机制的清晰,并非中医药学术界长期坚持的所谓不可知论。

而中医学临床人员,一定要全面掌握中医药学的全部知识,如最为基础的植物学,植物化学,炮制学、药剂学等等系统性的知识和原理,而不是一方一药、某方某效,或推理药效。中医药的所有从业人员应该反思知识体系是否超越了古人,或是否融会贯通了现代分子医药学和分子生物学等现代知识体系,特别是立足于强大的化学知识体系为基础理解医药学进展。只有这样才能看到自身的不足,才能更加谦虚的沉下心来,更高效率的利用时间学习和融会贯通现代分子生物医药相关知识体系,为己所用,为中医药学的真正跨越发展所用。

自然科学没有界线,体系和界线都是人为的障碍。

沉舟侧畔千帆过,病树前头万木春。开放包容无限的追求真实。

东隅已逝,桑榆非晚,北海虽赊,扶遥可接。

 

部分参考文献

Sheahan TP, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. 2020. Nat Commun

Arabi YM, et al. Treatment of Middle East respiratory syndrome with a combination of lopinavir/ritonavir and interferon-β1b (MIRACLE trial): statistical analysis plan for a recursive two-stage group sequential randomized controlled trial. Trials 2020

Arabi YM, et al. Treatment of Middle East Respiratory Syndrome with a combination of lopinavir-ritonavir and interferon-β1b (MIRACLE trial): study protocol for a randomized controlled trial. 2018. Trials

Chu CM, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. 2004. Thorax.

Yamamoto N, et al. HIV protease inhibitor nelfinavir inhibits replication of SARS-associated coronavirus. 2004. Biochem Biophys Res Commun.


【专家简介】

王若光  医学博士 博士生导师  若光医学研究中心首席专家

中南大学生物科学与技术学院分子生物学中心生物学博士后。

熟悉分子生物学和医学遗传学,分子病理生理学,分子药理和毒理学,中西医结合妇产科学,植物学与植物化学、药剂学等。国家自然科学基金项目同行评议专家,湖南省科技进步奖评审专家,湖南省中西结合学会妇产科专业委员主任委员,世界中医药联合会中医妇科分会常务理事,入选湖南省121人才工程,湖南省高校(中西医结合)学科带头人;湖南省中医药跨世纪人才,国家执业医师中西医结合系列命审题专家等等。

主要从事不孕不育临床,妇产科疾病及相关性领域分子药理研究,医学遗传学表型关联分析,出生缺陷与产前诊断遗传咨询等工作。

承担国家科技支撑计划、国家自然科学基金项目、部省重点项目等11项。部省级科技成果二等奖二项,三等项目5项。

临床擅长:

(1)妇科及生殖内分泌疾病:多囊卵巢综合症、卵巢功能减退和卵巢早衰,月经失调、功能失调性子宫出血,不孕不育,男性弱精少精阳萎早泄等。

(2)复发流产、胎停,妊娠维持等精准诊断病因分析、诊疗。

(3)出生缺陷与产前诊断咨询,表型-征象-分子遗传联合分析,遗传咨询分析与分子诊断。

(4)妊娠期与哺乳期用药安全与毒理咨询。

(5)妇科炎性疾病、子宫内膜异位症,子宫内膜息肉,产后疾病等;

(6)妊娠感冒、咳嗽;咳喘以及内科疾病诊治等;

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