以毒攻毒!腺相关病毒携带CRISPR基因魔剪,成功清除新冠病毒,且不惧病毒变异

2020
02/28

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用腺相关病毒AAV递送CRISPR/Cas13d基因编辑系统,可以编辑和清除新冠病毒,而且,这一方法可以有效应对病毒可能出现的变异。

2019年12月,新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在武汉爆发。截至目前,武汉作为疫情发源地已封城一个月,在全国各级政府、全国人民以及奋战在最前线的医护人员的不懈努力下,疫情局势已有明显改善,确诊病例和疑似病例均已大幅度减少。

然而,不幸的是,新冠疫情在国外开始蔓延,目前国外确诊病例数近3000例,其中韩国、日本、意大利、伊朗、美国等确诊病例数较多,Nature和Science分别发表文章称,疫情有成为全球流行病的可能。

到目前为止,新型冠状病毒(SARS-CoV-2)仍无特效药,现有研究统计表明,危重患者死亡率高达50%,因此,现有重症患者的治疗仍然是一个亟待解决的难题。唯有研发出特效药或者疫苗,方能更快结束这次疫情,也才能有效防止疫情的再次爆发。

近日,哈佛大学贝斯以色列女执事医学中心的研究人员在Cell Research杂志上发表了题为:Virus against virus: a potential treatment for 2019-nCov (SARS-CoV-2) and other RNA viruses的论文。

该论文表明,用腺相关病毒AAV递送CRISPR/Cas13d基因编辑系统,可以编辑和清除新冠病毒,而且,这一方法可以有效应对病毒可能出现的变异,是一种可以治疗和预防包括新冠肺炎在内的多种RNA病毒感染的新技术。

新型冠状病毒肺炎爆发以来,相关的疫苗和治疗药物均在急速研发当中。有研究表明美国吉利德公司之前研发的对于治疗埃博拉的药物瑞德西韦(Remdesivir)对新冠肺炎具有较为显著的疗效,但仍需要更大规模的临床试验来证实。

值得注意的是,新冠病毒(SARS-CoV-2)作为一种RNA病毒,其变异速度较快。

本论文的研究人员对来自中国、美国和澳大利亚的19名患者体内的新冠病毒(SARS-CoV-2)

进行了基因组分析,他们发现这些病毒已经发生了单核苷酸变异,这些变异导致新冠病毒(SARS-CoV-2)的ORF8在62和84位氨基酸上发生突变,该蛋白与驱动新冠病毒(SARS-CoV-2)从蝙蝠到人的转化相关。

这些研究事实表明新冠病毒(SARS-CoV-2)正发生快速、不可预料的突变,可能导致其对抗病毒药物产生耐药性,这对常规药物和疫苗的研发提出了相当严峻的挑战。

因此,开发一种快速、直接和灵活性高的治疗新冠病毒(SARS-CoV-2)乃至SARS、MERS等其他RNA病毒的新型技术极为迫切。

在本研究中,研究人员基于一种灵活高效的靶向RNA的方法——CRISPR/Cas13d,开发出针对新冠病毒(SARS-CoV-2)的新型治疗系统。

CRISPR/Cas13d是一种RNA引导、靶向RNA的CRISPR系统,为了使其特异性切割新冠病毒(SARS-CoV-2)的RNA基因组,研究人员总共设计了10333个向导RNA(gRNA),它们特异性靶向新冠病毒(SARS-CoV-2)的10个多肽编码区,并且不会影响人类的转录组。

腺相关病毒(AAV)表达载体具有免疫原性低、宿主细胞类型广谱、表达时间持久等优点。是目前公认的最有前景的基因治疗递送载体。而且,已有FDA批准的AAV基因疗法用于治疗先天性失明。

因此,研究者选择腺相关病毒(AAV)作为载体将CRISPR/Cas13d治疗系统传递给感染新冠病毒(SARS-CoV-2)的患者。

AVV运载的CRISPR/Cas13d治疗系统包含Cas13d效应蛋白基因和3个以上靶向不同新冠病毒(SARS-CoV-2)多肽编码区的gRNA,从而使得该系统在清除病毒和抵抗耐药性方面更加有效。

研究者设计Cas13d的表达由组织特异性启动子启动,以实现安全、精确的治疗。除此之外,由于肺部是新冠病毒(SARS-CoV-2)感染的主要器官,因此可以选择了对肺部具有高度特异性的AVV血清型,从而提高AVV-CRISPR/Cas13d治疗系统的精确性。

CRISPR基因编辑技术发展迅速,不仅在基因编辑、核酸定位以及病毒检测等领域有者广泛应用,许多新的研究也将其应用在病毒防治。

2019年10月10日,张锋等将Cas13的抗病毒活性与其诊断能力结合起来,建立了一个强大且快速可编程的诊断和抗病毒系统,并命名为CARVER(Cas13辅助的病毒表达和读出限制),该系统可以快速检测和消灭人类细胞中的RNA病毒。

此次论文的作者认为,以腺相关病毒(AAV)作为载体的CRISPR/Cas13d系统是一种十分有潜力的、可用于预防和治疗新冠病毒(SARS-CoV-2)等RNA病毒的直接、快速和灵活的新型治疗技术。当然,该研究仍处于初期阶段,后续仍需要进一步进行动物模型试验以及相关的临床试验,以验证其安全性和有效性。

依照目前的研究数据,新冠病毒(SARS-CoV-2)有着与人类长期共存的风险,而这一治疗方法将为新冠病毒(SARS-CoV-2)等RNA病毒患者提供更多的选择,

其高度灵活性也可以有效对抗RNA病毒突变带来的耐药风险!

论文链接:

https://doi.org/10.1038/s41422-020-0290-0

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