巨大潜力的AAV基因治疗临床试验,首次针对X连锁视网膜色素变性

2020
02/26

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王聪 / BioWorld
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AAV疗法的前景广阔。

视网膜色素变性(Retinitis Pigmentosa,RP),是一种进行性、遗传性、营养不良性退行性病变,主要表现为慢性进行性视野缺失,夜盲,色素性视网膜病变和视网膜电图异常,最终可导致视力下降甚至完全失明。

视网膜色素变性属于罕见遗传病,并入选我国《第一批罕见病目录》。其遗传方式有常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传,以及X连锁隐性遗传三种,发生概率依次下降。

其中,X连锁隐性遗传的视网膜色素变性,是由RPGR基因突变导致,患者在儿童时期棒状和锥状感光细胞即开始变性,导致视野狭窄和早期严重视力丧失。

目前,还没有针对RPGR基因突变导致的X连锁视网膜色素变性的治疗方法,之前已有动物模型实验相关研究,但是迄今为止还没有针对人类视网膜色素变性的基因治疗。

在潜在治疗方法中,最有前景的治疗策略是使用腺相关病毒载体(AAV)进行基因治疗。

2017年12月10日,美国食品药品监督管理局FDA批准了Spark公司的AAV基因疗法,通过AAV病毒载体,将正确的RPE65基因递送到视网膜细胞,从而治疗Leber先天性黑蒙2型。

这一基因疗法的批准,代表了临床医学的显著进步,是人类探索基因治疗的一小步,却是人类在摆脱遗传基因控制的一大步。

2020年2月25日,国际顶尖医学期刊Nature Medicine杂志发表了一篇题为:

Initial results from a first-in-human gene therapy trial on X-linked retinitis pigmentosa caused by mutations in RPGR的研究论文。

该研究发布了人类首次基因治疗RPGR基因突变导致的X连锁视网膜色素变性的1/2期临床试验结果。

腺相关病毒(AAV)表达载体具有免疫原性低、宿主细胞类型广谱、表达时间持久等优点。是目前公认的最有前景的基因治疗递送载体。

而且,已有FDA批准的AAV基因疗法用于治疗先天性失明。

因此,研究团队通过AAV8型携带经过序列密码子优化的RPGR基因的正确版本,用于基因治疗的递送。

研究团队招募了18名RPGR基因突变的患者,将这18名患者分为6组(C1–C6),每组3人。每组患者接受滴度逐渐提升的AAV8-coRPGR注射治疗,AAV病毒滴度由5×10E10gp/ml直至达到5×10E12 gp/ml。具体用量见下图。

所有患者均采用一只眼睛接受AAV病毒注射,另一只眼睛作为对照。

实验结果表明,低剂量(C1和C2组)治疗后的眼睛的视觉功能没有明显改善。

中剂量(C3组)治疗后,第一个月视网膜敏感性增加并且部分视野丧失得以逆转,直至随访的第6个月,一直保持治疗效果。

高剂量(C5和C6组,以及C4.1、C4.2)治疗后的改善效果反而不明显。

研究人员分析认为,高剂量组的改善不明显,应该是由于高剂量注射带来的炎症反应部分抵消了治疗所带来的收益。需要指出的是,全部18位患者在接受治疗过程中出现的炎症反应均为自限性,症状轻微,无严重不良反应。

总体来说,这项临床试验表明,AAV基因疗法在治疗视网膜色素变性疾病中具有广阔的前景,且没有安全隐患。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41591-020-0763-1

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