对抗“全球头号杀手”心脏病!两大顶级期刊揭示如何实现心肌再生

2020
02/25

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王芳 /  生物探索
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心脏病是一类比较常见的循环系统疾病,因为人体心脏再生肌肉组织的能力很小,当疾病发作时,瘢痕组织将取代丢失的心肌,导致心脏的泵血能力永久降低。

近日,顶级国际期刊《Nature》子刊和《Science》刊登了两篇文章,分别从控制线粒体能量消耗以及干细胞疗法两方面探讨了心脏病治疗的未来之路。

Nature:改变心肌细胞“饮食”促其再生

2月20日,美国著名生物医学研究中心德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在《Nature Metabolism》发表的一项研究表明,改变心脏细胞的能量来源可以帮助心肌再生。

https://doi.org/10.1038/s42255-020-0169-x

这项研究始于9年前,当时该报告的主要作者Hesham A. Sadek博士在一次实验中发现,哺乳动物的心脏在刚出生几天里受到损伤时可以通过心肌细胞分裂而再生,但在出生后第7天这种能力将消失。

Sadek博士猜测,这或许与线粒体在子宫内和出生时都依赖葡萄糖,而出生后会依赖脂肪酸有关。

因此,这项新研究试图让线粒体继续消耗葡萄糖,从而观察DNA损伤以及心肌细胞再生情况。

最初,研究人员为幼鼠创造了一个食用低脂食物的环境,虽然这让幼鼠心肌细胞再生维持的时间比普通幼鼠要长,但是最终由于小鼠成年后合成了饮食中缺少的脂肪而宣告失败。丙酮酸脱氢酶激酶4

(PDK4)是心肌细胞线粒体消化脂肪酸所必需的一种酶,因此在第二项实验中,研究人员创造了PDK4-KO(敲除)小鼠模型,从而导致脂肪酸消耗减少以及葡萄糖衍生丙酮酸利用率提高。在模拟了心脏病发作的情况后,研究人员发现,与对照组的小鼠相比,PDK4-KO小鼠的心脏功能得到明显改善,心肌细胞有丝分裂和胞质分裂显著增加。

这表明,心肌细胞对脂肪酸的利用是导致出生后心肌细胞周期停滞的重要因素,PDK4可能是一个潜在的治疗靶点,可以预防心肌重塑和诱导心肌细胞增殖,这为治疗各种心肌受损的疾病开辟了新的道路。

Science:PSC疗法治疗心脏病的潜力

2002年,第一项将干细胞疗法应用于心脏修复的研究开始了,当时使用的是成体细胞。不过,对患者的随机对照试验表明,使用成体细胞几乎没有助益。与此同时,具有自我更新、自我复制能力的多能干细胞(PSC)在动物实验中成功实现心肌再生,并成为人体心肌再生的主要候选细胞。

2月21日,《Science》发布了一篇深度文章,探讨了使用PSC治疗心脏病的潜力,并点明了未来使用该疗法治疗心脏病需要克服的问题。

DOI:10.1126/science.aaz3650

PSC包括其重组近亲诱导多能干细胞(iPSCs)以及胚胎细胞(ESCs)。临床前试验表明,PSC心肌细胞可使心肌梗死区再肌化,再生心肌至少可维持3个月并显著改善心脏功能。尽管原理尚不明确,但是这些细胞除了提供旁分泌因子外,还直接支持心脏的泵血功能。目前,嵌合抗原受体T细胞(CAR T)在B细胞恶性肿瘤方面已经获得了临床和商业上的成功,这为包括PSC衍生物在内的其他复杂细胞治疗打开了大门。在未来几年里,可能会出现多项使用PSC衍生的心肌细胞来修复人类心脏的研究。

心脏干细胞疗法示意图

不过,PSC疗法在实际应用中还需要解决一些问题。

首先,如何防止发生免疫排斥反应。

目前科学家们已经提出了一些免疫基因编辑方法解决这个问题,但这些解决方法存在着一些理论风险。

其次,室性心律失常是心肌细胞治疗的主要副作用,了解这类心律失常的机制并制定解决方案是主要的研究内容。

另外,使心脏再生还需要了解宿主。

以往的试验表明,PSC心肌细胞虽然能移植到受损的心肌中,但是正常的血液灌注并未恢复,因此获得强大的动脉输入将是恢复功能的关键,这可能需要联合移植其他细胞群或组织工程方法。

目前除了PSC心肌细胞外,还有一些有望治疗心脏病的疗法,比如重新激活心肌细胞分裂和重新编程成纤维细胞以形成新的心肌细胞,但是,这些方法还处于早期阶段。

研究人员认为,PSC衍生的心肌细胞疗法是目前唯一一种能够产生大面积而持久的新肌肉移植方法。

这两篇文章为科学家们探索心脏病疗法指明了方向,当然,距离文中提到的疗法正式用于患者的治疗还需要进行大量的临床研究以证明其有效性和安全性。

End

参考资料:

[1] Stem cells and the heart—the road ahead

[2] Mitochondrial substrate utilization regulates cardiomyocyte cell-cycle progression

[3] Changing what heart cells eat could help them regenerate

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