世界首例!乳腺癌患者体外催熟卵子后成功生子,这个技术其实不新鲜

2020
02/24

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渝小苏 /  医学界肿瘤频道
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肿瘤患者如何保留生育能力?让我们从一个故事说起。

这一天,是29岁的法国克拉马市女孩埃米莉最不幸的日子:

她患上了III期乳腺癌。

她刚结婚,丈夫和她正在为怀孕做准备。就在满怀欣喜的期待中,这一消息犹如晴天霹雳,打乱了所有的计划。

埃米莉配合医生完成了组织活检,结果显示:ER和PR阳性,HER2阴性。随后,手术成功完成,但是前哨淋巴结活检显示,有1枚淋巴结转移(1N+/4)。医生告知埃米莉:3周之后开始化疗,一切都还来得及。

只是有一点:一旦化疗开始,埃米莉的卵巢功能面临迅速衰退,可能这辈子都无法生育。

怎么办?短短的3周内能冻卵吗?焦灼的埃米莉想到了求助安托万贝克莱尔大学医院(Antoine Béclère University Hospital)生殖中心的专家Grynberg医生。

Grynberg医生仔细分析了埃米莉的病情。由于埃米莉是ER、PR阳性的乳腺癌患者,需要避免血中高雌激素浓度,因此用传统的卵巢刺激方法获取成熟卵子显然不合适。并且,3周的时间也很难完成卵巢刺激和取卵的全周期。

Grynberg医生建议埃米莉进行卵巢冷冻,也就是通过腹腔镜取出部分卵巢组织进行冷冻,待康复后移植回体内,重建排卵功能。但是,刚做完手术的埃米莉显然不愿意再接受二次手术带来的创伤,她拒绝了。

于是,Grynberg医生提出了一个大胆的方案:

不成熟卵体外培育(IVM)。

也就是说,采集未成熟的卵母细胞,在体外成熟后进行冷冻,等待合适的时机再取出卵母细胞,进行体外受精后植入子宫内。

原理上,IVM是可行的:在早卵泡期,未成熟的卵母细胞存在于小的窦卵泡中,停滞于减数分裂前期。当从卵泡内取出后,这些卵母细胞可以恢复并继续完成减数分裂。

但是,这并不是一项常规开展的技术,每个胚胎的着床率可能不足1/5,早期妊娠的丢失率也更高。

总而言之,能不能靠这种方法生下健康的孩子,不仅靠技术,还靠运气。

带着迫切的生育愿望,埃米莉只得勇敢一试。

在月经周期第16天,她进行了经阴道超声检查,发现了17枚小的窦卵泡(直径2-9mm)和左侧黄体。

在月经周期第22天,7个未成熟的卵母细胞在经超声引导下被取出。实验室人员将它们放入含有患者血清、0.75UI/mL卵泡刺激素(FSH)、0.11UI/mL人绒毛膜促性腺激素(HCG)的混合液中培养。培养48小时后,6个成熟(MII)的卵母细胞被迅速冷冻起来。

随后,埃米莉经受了化疗,她逐渐康复。5年后,她自然备孕1年仍未怀孕,Grynberg医生告诉她:是时候启用原先保存的卵母细胞试试看了。

原先6个卵母细胞随即被解冻,在体外受精后,精心挑选的1个胚胎移植进了埃米莉的子宫。最终,奇迹发生了:

埃米莉成功怀孕,生了一个健康的男孩!

“对于年轻的肿瘤患者来说,卵巢刺激之后进行卵子冷冻或胚胎冷冻依然是最成熟有效的办法。但是,某些患者由于癌症治疗时间紧急或存在禁忌证,无法进行卵巢刺激,这时候未成熟卵母细胞的体外培育就成为一个可行之策。当然,最理想的情况是联合卵巢组织冷冻。”Grynberg医生在接受采访时说道。

这个故事发表在《Annals of Oncology》上。

文章作者称,这是全球首个癌症患者利用IVM技术冷冻未成熟卵母细胞,待癌症康复后成功体外受精并顺利怀孕生产的病例。

文章标题

未经卵巢刺激的未成熟卵母细胞体外成熟冷冻全过程(1:检测卵细胞状态;2.超声引导下取出未成熟卵细胞;3.收集未成熟卵细胞;4.体外成熟培养24-48小时;5.成熟卵细胞冷冻前准备;6.放置成熟卵细胞;7.存储在-196℃液氮中)

全球首例?可能有点言过其实

“这个首例可能有点不准确。在2006年就有冻融IVM卵子后妊娠的报道。而早在1991年,国外就有应用IVM技术从因良性病变而被切除的卵巢中获取未成熟卵母细胞,在体外培养成熟并成功妊娠的报道。目前全球范围内,通过IVM出生的婴儿已经超过5000例。”中山大学附属第六医院生殖中心副主任兼实验室负责人方丛教授告诉“医学界”。

据方教授介绍,IVM技术相比于常规的体外受精-胚胎移植(IVF)而言,无需使用促排卵药物或者仅需要少量的促排卵药物,能够减少卵巢过度刺激的风险。目前,IVM技术的适用人群主要有三类:

一类人群为多囊卵巢综合征患者(PCOS)和/或卵巢高储备促排卵后容易发生严重卵巢过度刺激综合征(OHSS)风险的患者,IVM已成为其常规或者治疗措施之一。据方教授介绍,该院梁晓燕教授在2001年就利用IVM技术使PCOS患者成功产下活婴,为全国第二例。

第二类是卵子存在体内成熟障碍的患者,这类患者由于存在一些先天异常,导致卵子在体内自然情况下不能成熟,通过体外成熟培养,可能获得成熟的卵子。

第三类是处于放化疗治疗之前的部分肿瘤患者。这些患者可能由于病情(如乳腺癌)原因不适合进行促排卵治疗,或者因为时间紧急,无法安排促排,因此可以选择IVM技术作为生育力保存的方法。

人工催熟的苹果不一定甜,卵细胞也一样

既然有这么好的技术,那么为何IVM技术并没有在全部辅助生殖的患者中应用呢?主要原因还是其成功率偏低。

据不同文献报道,IVM的体外成熟率在60%-80%之间,也就是成功地将未成熟卵母细胞体外培养为成熟卵细胞的概率。相比之下,通过促排卵取到的卵子其成熟率都在80%以上。

此外,IVM的妊娠率也低于IVF。据报道,IVM每个移植周期的成功妊娠率为35%-40%之间,而IVF通常在50%以上。

“卵子的成熟是非常复杂的过程,我们到目前为止还没有完全了解其调控机制。因此体外成熟的卵子质量不如体内成熟的卵子。“方教授说道。“打个比方就像一个苹果,在它青的时候就摘下来人工催熟,就不如在树上自然成熟的味道好。但对于特殊患者(符合适应症的患者),两害相权取其轻,IVM技术能够使其获益。目前通过IVM技术出生的婴儿发育与普通IVF出生的婴儿没有差别,也说明这项技术是安全的。”

肿瘤患者保留生育力,观念比技术更重要

如今,育龄女性的恶性肿瘤发病率不断上升,接受癌症治疗而康复的患者数量也在不断增多。

有统计显示,2012年全球女性癌症患者中,育龄女性占24%。2007年的一项报道指出,在20-39岁的日本女性当中,约有1%的人是癌症康复者,她们都因接受癌症治疗而面临生育力的丧失。

10年来,肿瘤患者生育力保存的研究取得了较大进步。在欧美一些国家如美国、丹麦、德国、比利时等,医生为癌症患者保存生育力,已成肿瘤治疗中的常规环节。然而在中国,这一技术的开展仍然处于相对初始阶段。

2012年开始,中山六院生殖中心就开始为肿瘤患者储存“生育力”,迄今为止接受生育力保存的肿瘤患者已经超过100例,团队成员也经常受邀到肿瘤会议上举办相关讲座,已经有越来越多的肿瘤科医生和肿瘤患者开始重视生育力保存。

冻胚胎、卵子或卵巢,总有一样适合“你”

目前,女性生育力保存技术已经相对成熟,简言之包括3种技术:

冻胚胎:

对于已婚女性,有足够的时间和条件能够促排卵,可以采用常规IVF技术,冷冻胚胎,待康复后将其移植回子宫内。

冻卵:

对于单身女性,无法立即进行体外受精的患者,可以采用促排卵方法冷冻卵子。若无法促排卵,则可利用IVM技术取未成熟卵母细胞,体外成熟后冷冻。

冻卵巢:

通过腹腔镜或开腹手术,将卵巢组织取出,进行组织冷冻,待康复后移植回去。这样患者不仅能获得生育力,还能维持一定程度的内分泌功能。目前中山六院已完成超过30例卵巢冷冻,年龄最小的14岁。据国外报道,卵巢解冻移植后妊娠成功率在30%左右。

在未来,肿瘤患者生育力保护领域还有哪些可以期待的进展呢?方教授总结了3点:

第一,随着对卵母细胞成熟机制的不断深入了解,IVM技术将有望进一步优化,得到更广泛应用。

第二,卵泡体外培养。

卵巢里有大量的始基卵泡,如果能够实现在体外培养到初级卵泡,再到次级卵泡,结合IVM,那么就能显著扩充人类的卵子库。

第三,通过胚胎干细胞或多能干细胞等来源,从干细胞中分化出卵子。

医学是有局限性的,但是人类追求科技进步的脚步永不停歇。在越来越多肿瘤患者被治愈的今天,能够通过辅助生殖技术让年轻的癌症女性保留生育力,给她们做母亲的机会和体验,是每一位相关领域临床医生努力奋斗的方向。

让癌症康复者成功生育,这绝不是梦!

专家简介

方丛教授

方丛,博士,主任医师,博士生导师,中山大学附属第六医院生殖中心副主任兼实验室负责人。

先后于中山大学附属第一医院、第六医院任核心骨干,现任广东省健康管理学会生育力保护专委会主任委员,广东省生殖医学分会实验室学组副组长。

于2010年创建中山大学附属第六医院生殖医学中心实验室,培养、管理出一支经验丰富、技术精湛的实验室专业团队。

研究范围包括胚胎植入前遗传学诊断、胚胎质量评估、子宫内膜容受性、卵子冷冻、卵巢组织冻存等。

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