新冠病毒入侵人体瞬间发生了什么?西湖大学破解真相

2020
02/21

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刘园园 / 科技日报
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如果把人体想象成一间房屋,把新冠病毒想象成强盗,那么,ACE2就是这间房屋的门把手;S蛋白抓住了它,病毒进而长驱直入闯进人体细胞。

北京时间2月21日凌晨,西湖大学周强研究团队在论文预印本平台BioRxiv发文,报道新冠病毒表面S蛋白受体结合结构域与细胞表面受体ACE2全长蛋白的复合物冷冻电镜结构,揭开了新冠病毒入侵人体细胞的神秘面纱。

就在2天前,该团队刚刚在bioRxiv上发表了新冠病毒受体ACE2的全长结构。

这两篇预印本论文的第一作者为西湖大学生命科学学院博士后鄢仁鸿,通讯作者为西湖大学生命科学学院研究员周强。这是西湖大学承担的浙江省“新型冠状病毒肺炎防治应急攻关项目”取得的重要成果,得到浙江省、杭州市相关部门和西湖区的大力支持。

S蛋白通过“劫持”ACE2入侵人体

新型冠状病毒引发的肺炎疫情,让冠状病毒、S蛋白、ACE2这些冷僻的生物学名词进入公众视野。

此前有研究发现,新型冠状病毒感染人体细胞的关键在于冠状病毒的S蛋白与人体ACE2蛋白的结合。准确地说,是新冠病毒S蛋白“劫持”了原本控制血压的ACE2,通过与它的结合入侵人体。

S蛋白全称为刺突糖蛋白(spikeglycoprotein),位于新冠病毒最外层,像一个个突起的“皇冠”。根据美国得克萨斯大学奥斯汀分校研究团队的最新解析结果,新冠病毒S蛋白以三聚体形态存在,每一个单体中约有1300多个氨基酸,其中300多个氨基酸构成了“受体结合结构域”(RBD),即S蛋白与ACE2相联结的地方。

ACE2全称为血管紧张素转化酶2,是人体内一种参与血压调节的蛋白,在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在。

对于S蛋白与ACE2之间的关系,西湖大学特聘研究员陶亮用了一个更加形象的比喻:“如果把人体想象成一间房屋,把新冠病毒想象成强盗,那么,ACE2就是这间房屋的门把手;S蛋白抓住了它,病毒进而长驱直入闯进人体细胞。”

S蛋白像一座桥横跨在ACE2表面

虽然S蛋白和ACE2是敌我双方接触的最前线,但在此次疫情爆发前,科学家们从未看清ACE2的全貌及ACE2与新冠病毒S蛋白的相互作用。

两天前,周强实验室率先报道了ACE2全长蛋白的高分辨三维空间结构。这一次,他们进一步解析出ACE2全长蛋白与新冠病毒S蛋白受体结合结构域的复合物结构。

那么,从解析出来的复合物结构中能看到什么?

周强研究团队发现,在形态上,新冠病毒的S蛋白像一座桥横跨在ACE2表面,又像病毒的一只手,紧紧抓住ACE2,这一点与SARS病毒很相似。新冠病毒S蛋白的受体结合结构域与SARS病毒的序列也非常像,相似性达到82%。

进一步分析,研究人员可以看到新冠病毒表面的S蛋白到底是由哪些氨基酸与ACE2相互作用。对比此前已经解析出来的SARS病毒与ACE2的相互作用,新冠病毒S蛋白有一部分氨基酸残基发生了较大改变。

美国得克萨斯大学奥斯汀分校研究团队19日发布在《科学》杂志上的研究发现,人体ACE2蛋白与新冠病毒S蛋白结合的亲和力,比与SARS病毒S蛋白结合的亲和力高10到20倍。

周强团队的这项研究或许可以解释,为什么新冠病毒和SARS与ACE2的结合能力不一样,这种结合能力可能影响了病毒的传染力。但对传染力的具体影响,还需要通过其他实验手段验证。

为后续靶向药物研究提供关键信息

新冠肺炎疫情打乱了人们的生活节奏,由于至今仍缺乏针对新冠病毒的特效药,公众对与新冠病毒相关的科学研究格外期待。

周强团队表示,此次对复合物结构的解析属于基础研究领域的进展,与抗疫药物的研发没有必然联系。然而,它又确实非常重要。因为蛋白质的结构在很大程度上决定了它的性质与功能,看清新冠病毒S蛋白、ACE2及其相互作用的结构,相当于看清了“敌人的样子”,为后续科学家的靶向药物研究提供了更多信息。知己知彼,方能百战不殆。

该项研究成果的另一个意义在于,计算生物学的研究人员可以在此基础上去构建不同的模型,进而展开具有针对性的研究,判断什么样的突变可能会进一步提高S蛋白与ACE2的相互作用,从而设计针对S蛋白或者ACE2蛋白的药物和抗体;又或者设计小分子破坏它们之间的相互作用。这些都为药物设计和检测手段开发提供了坚实的基础。

据了解,过去两年,周强实验室一直在研究人源氨基酸转运蛋白,他们锁定了数种目标蛋白,ACE2就是其中一种。新冠肺炎疫情爆发后,周强团队迅速提升ACE2研究工作的优先级,以最快速度取得研究成果,为后期药物研发提供了关键信息。

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