第六版新冠肺炎诊疗方案发布,为什么新增这2种抗病毒药?

2020
02/20

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万君 / 医学界临床药学频道
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截止2月18日,诊疗方案总共更新了6版。新出的每一个版本较上一版本都进行了一定的修订,随着对疾病更加深入的了解,内容也在不断完善。

我们注意到,在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》(简称《诊疗方案6.0》)中,抗病毒治疗也做了一些调整:

与《诊疗方案5.0》相比,抗病毒治疗改动如下:

在抗病毒治疗板块中,删除了“目前没有确认有效的抗病毒治疗方法”这一句。

关于洛匹那韦/利托那韦使用疗程做了明确规定:疗程不超过10天。

此外关于之前饱受争议的利巴韦林给药剂量的问题,已由“成人首剂4 g,次日每8小时一次,每次1.2 g,或8 mg/kg iv.每8小时一次”改成“成人500mg/次,每日2至3次静脉输注,疗程不超过10天”。

同时将磷酸氯喹和阿比多尔两种“老药”纳入进来,规定总疗程不超过10天,对相关不良反应及药物相互作用做了提醒。并明确提到“在临床应用中进一步评价目前所试用药物的疗效”。

不建议同时应用3种及以上抗病毒药物,出现不可耐受的毒副作用时应停止使用相关药物。

与上一版本相比,增加了磷酸氯喹和阿比多尔两种抗病毒药物,而之前由美国吉利德制药公司针对埃博拉病毒开发的“瑞德西韦”此次并未进入指南。

那么磷酸氯喹和阿比多尔这次为什么会进入指南呢?

两种药物在治疗冠状病毒肺炎患者中将会发挥怎样的作用?

一、磷酸氯喹,一种“抗疟疾”的经典老药

提到疟疾,想必大家第一时间想到的便是“青蒿素”了。

的确,青蒿素可以说是中国人的骄傲,作为抗疟疾的首选药,它有着药效明确,药物不良反应较少等诸多优点。磷酸氯喹也是一种上市多年的抗疟疾药物,它的历史要比青蒿素早。

上世纪30年代,德国科学家合成发明了与天然奎宁化学结构相近的人工合成抗疟疾药氯喹。由于没有对药物使用剂量的安全范围进行试验和摸索,氯喹的使用剂量过大,是治疗疟疾所需的数倍,随即而来的是严重的药物不良反应,部分病人出现眼底疾患,甚至失明。

后来,一部分恶性疟疾原虫对氯喹产生了抗药性。上世纪60年代,抗氯喹恶性疟疾在东南亚严重扩散。1964年,越南政府向中国请求帮助。于是,就有了现在国人已经熟知的“523任务”,有了后来屠呦呦发现抗疟疾药物青蒿素[1]。尽管氯喹副作用明显,但这一经典抗疟药对疾病的治疗依然发挥着重要作用。

磷酸氯喹是4氨基喹啉类药物,通过干扰了疟原虫裂殖体DNA的复制与转录过程或阻碍其内吞作用,从而使虫体由于缺乏氨基酸而死亡,对疟原虫红细胞内期裂殖体起作用。主要用于治疗对氯喹敏感的恶性疟、间日疟及三日疟。

动物试验表明,应用氯喹能有效抑制禽流感H5N1鼠肺中的自噬作用,减轻肺泡上皮损伤。也有报道发现,氯喹能阻断寨卡病毒诱导的自噬现象,从而抑制病毒复制;小鼠试验中也显示氯喹能切断寨卡病毒自母胎途径垂直感染。2004年,在关于SARS病毒的研究中,有报道显示国外科学家研究发现氯喹可抑制SARS病毒在体外复制。

2月15日,科技部生物中心主任张新民在新闻发布会上提到了经典药物氯喹,已有体外实验显示氯喹对新冠病毒具有良好抑制作用。目前在全国各地进行的磷酸氯喹临床研究初步结果显示,该药对新冠肺炎具有一定的治疗效果。

我们知道,新型冠状病毒主要通过与人细胞表面上的血管紧张素转化酶2(ACE2)受体结合,然后侵入人体细胞。而氯喹可能的作用机制包括:通过抑制冠状病毒与人体细胞ACE2受体的结合,抑制病毒的侵入;提高内体pH值,阻断冠状病毒、逆转录病毒等pH依赖性病毒的复制(氯喹是一种碱性化合物);通过免疫调节作用,减少免疫病理性损伤。氯喹可抑制TNF-α和IL-6的产生和释放,已用于自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、红斑性狼疮的治疗。

在新型冠状病毒感染的中后期,TNF-α和IL-6浓度和疾病的严重性相关,因此氯喹的抗炎作用也可减少免疫病理性损伤[2]。

基于磷酸氯喹在体外实验显示对新冠病毒有良好抑制作用,加上多家医院开展相关临床实验显示其对新冠肺炎有一定的诊疗效果,因此《诊疗方案6.0》将该药纳入其中,当然也明确提到了相关不良反应。

二、阿比多尔,经典抗病毒药出征抗“疫”战场

我们注意到,六个版本的《诊疗指南》中提到的试用于抗冠状病毒药物,均是已上市的药物。由于新药研发需要一个长期的过程,而且其副作用还需要进一步研究观察。所以只能从目前已有的疗效确切的药物中筛选,从而保证其安全性,有效性,缩短研究期限。

阿比多尔(Arbidol)是一种非核苷类广谱抗病毒药物,对包括甲型流感病毒在内的多种病毒有抑制作用。由前苏联药物化学研究中心研制开发,主要适应症是A类、B类流感病毒引起的流行性感冒,同时对其他一些呼吸道病毒感染可能也有抗病毒活性。

作为一种血凝素抑制剂,阿比多尔主要通过激活体内2,5-寡聚腺苷酸合成酶(抗病毒蛋白),特异性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的接触、黏附及融合,并阻断病毒基因穿入细胞核,从而抑制病毒DNA和RNA合成。

此外,阿比多尔还可诱导干扰素的生成,通过调节机体免疫功能,缩短疾病的进程。冠状病毒是一类单链RNA病毒,将阿比多尔和之前诊疗指南推荐的干扰素联合运用,会有一定的治疗效果。

在2020年1月20日武汉协和医院和北京朝阳医院发布的发热门诊当前处置共同建议中指出:“CT提示病毒性肺炎且伴呼吸困难者申请做2019-nCoV检测,若感染且病情十分严重者可使用阿比多尔+斯沃(利奈唑胺)+希舒美(阿奇霉素片)”。

早在2003年和2016年,钟南山院士所在的广州医科大学附属第一医院等两家国内单位就分别申请了阿比多尔制备预防和治疗SARS病毒药物中的用途,以及阿比多尔在预防和抗击中东呼吸系统综合征冠状病毒药物中的应用国家发明专利。

近期,李兰娟院士团队根据初步测试在体外细胞实验中显示:阿比多尔在10~30微摩尔浓度下,与药物未处理的对照组比较,能有效抑制冠状病毒达到60倍,并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。

基于体外实验和国内外多年的抗流感病毒的疗效,以及当前临床救治的迫切需求,新发布的《诊疗方案6.0》将其纳入进来,其后续的多中心临床试验研究还在继续。

三、总结

在这样一个非常时期,还没有一个明确的抗新冠病毒的特效药,而且新冠肺炎患者的治疗是一个极为复杂的过程。《诊疗方案6.0》中推荐的药物具有一定的指导意义,但并非适用于所有人群。关于新型冠状病毒肺炎的治疗,是一个不断探索不断进步的过程,许多药物尚缺乏相关循证医学依据。

例如瑞德西韦是一款尚未上市的在研抗病毒药物。1月底,因在美国通过“同情用药”途径用于治疗一位新冠病毒肺炎重症病人,并证实取得良好疗效,在国内名声大噪,被认为是新型冠状病毒肺炎的潜力药物。但是,瑞德西韦是否会对新冠病毒表现出任何临床活性尚不明确,目前多家医疗机构的临床研究还在开展[3]。由于随机双盲、安慰剂对照的三期临床试验结果尚未出现,这一版的《诊疗方案6.0》也未将其纳入。

需要注意的是:上述抗病毒药物一定是用于冠状病毒肺炎患者的治疗,而非预防。对于发热患者,应第一时间上报并就诊,切不可盲目服用抗病毒药物。更不可使用上述药物进行预防。随着后期对疾病更加深入的认识,相信会有更多更好的药物会出现。当前这场抗“疫”战已进入攻坚阶段,病情蔓延的趋势正在不断下降。

多措并举,万众一心,疫情终将被消灭,春暖花开的日子指日可待。

参考:

[1]http://tech.gmw.cn/2020-02/17/content_33561175.htm

[2]http://ccm.dxy.cn/article/677598

[3]https://www.360kuai.com/pc/9422a884120888339?cota=3&kuai_so=1&sign=360_e39369d1&refer_scene=so_3

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