新冠病毒高分辨电镜结构出炉，「差之毫厘」的SARS-CoV比它弱爆了！

2月15日，得克萨斯大学的Jason S McLellan团队在生物预印本网站BioRxiv上，公布了新冠病毒刺突蛋白3.5Å分辨率的冷冻电镜结构，发现新冠病毒与ACE2的结合力比SARS-CoV强10-20倍，并提示两种病毒之间三级结构存在差距，交叉免疫的可能性较小，新冠疫苗的研究须从“新”开始。

冠状病毒利用高度糖基化的同源三聚体刺突蛋白（S）作为入侵宿主细胞的“钥匙”。通常，三聚体S蛋白构象稳定，但一旦其中的S1亚基与宿主细胞受体识别、结合并发生脱落，S2亚基即转变为另一种稳定构象，进而造成病毒膜和宿主细胞膜的融合。

1. 新冠病毒与SARS-CoV的碱基序列相似，但空间结构差异巨大

新冠病毒与SARS-CoV的S蛋白的959个α碳原子的位置均方根偏差为3.8Å，尽管两者基因序列相似度为79%，但是蛋白三级折叠后的空间结构有天壤之别。冠状病毒S1亚基的受体结合域RBD能呈现“铰链”般的构象变化，转动“手臂”S1亚基向上翻起，进而与受体结合。两种病毒S1亚基同源性很高，但RBD差异很大，导致在静息状态下新冠病毒S蛋白的S1“手臂”与“身体”的角度更小，更能容易完成构象转变。

2019-nCoV与SARS-CoV结构比较

另外，新冠病毒在结构上具有流感病毒的特征。将2019-nCoV与和它有96%序列相似的蝙蝠病毒RaTG13相比，两者的差异在于新冠病毒S1/S2亚基之间插入了一段弗林蛋白酶切位点，这个特征在多种禽流感和人类流感中常见，但在冠状病毒中少见，在SARS-CoV中此处仅为精氨酸。

2. 新冠病毒与ACE2亲和力比SARS-CoV高10-20倍

2019-nCoV与SARS-CoV均通过与ACE2受体结合，进而感染人体，研究者们在电镜下观察到两种病毒-受体结合物形态确实很相似。但令人惊讶的是，ACE2以约15nM的亲和力结合到2019-nCoV S蛋白的胞外域，两者亲和力比SARS-CoV高10-20，这为新冠病毒在人群中强大的传播能力提供解释。

2019-nCoV与ACE2具有高亲和力

3. SARS-CoV抗体不具有对新冠病毒的交叉免疫能力

研究者测试了三种已经发表的基于SARS-CoV S蛋白受体结合域的单克隆抗体，mAbs S230, m396 和80R，以1μM浓度与2019-nCoV进行孵育，结果几乎没有检测到病毒与抗体的结合。这说明现存的SARS-CoV抗体对新冠病毒不起作用。

SARS-CoV单抗不具备2019-nCoV的交叉免疫能力

研究者从分子结构上作详细解析，证明了新冠病毒传染性比SARS-CoV更强，并明确指出针对SARS-CoV的疫苗对2019-nCoV大概率是无效的。本研究提供了可靠的结构信息，同时要求疫苗须更有针对性地攻击新冠病毒。挖掘新冠病毒弱点，研发疫苗，道阻且长……

参考文献：

Daniel Wrapp, et al. Cryo-EM Structure of the 2019-nCoV Spike in the Prefusion Conformation. BioRxiv. 15 Feb, 2020.

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