Nature重磅:最新发现的巨型噬菌体病毒,让生命与非生命界限彻底模糊,它们竟有CRISPR系统

2020
02/17

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BioWorld
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生命的定义是什么?其中最重要的依据之一便是——产生新的后代。

病毒作为一种特殊的生命形式,似乎正毗邻生命与非生命之间的界限,人类也一直寻找病毒的具体起源。

噬菌体(phage)是一类侵袭细菌的病毒,种类极其丰富,是病毒中最为普遍和分布最广的群体。噬菌体极其微小但构造精细,它们通常携带宿主菌的部分基因,并利用这些基因来对抗宿主菌。

近日,国际顶尖学术期刊Nature杂志发表了来自美国加州大学伯克利分校的一项重磅研究论文:Clades of huge phages from across Earth’s ecosystems。

在此项研究中,研究人员从近30个不同的环境中分离鉴定出351种巨型噬菌体,最大的一个基因组长达73.5万个碱基对,是普通噬菌体15倍,甚至比许多细菌都要大。这些巨型噬菌体的发现填补了非活体噬菌体与细菌、古菌之间的空白。

这些噬菌体来自近30个不同的环境(如早产儿、孕妇肠道、西藏温泉、医院病房、海洋、湖泊和地下深处等)。

值得一提的是,CRISPR基因编辑先驱 Jenniner Doudna教授也是本文作者之一。

噬菌体通常具有较小的基因组,并依赖于它们的细菌宿主进行复制。然而科学家们已经发现了数百种巨型噬菌体,它们携带大量的宿主菌的蛋白质,并利用这些蛋白质更有效地控制宿主细菌。这些蛋白质包括那些参与核糖体组成的蛋白质和CRISPR-Cas细菌免疫系统,由此看来,巨型噬菌体就像是微生物与病毒的混合体。

研究人员从近30个不同的环境(如早产儿、孕妇肠道、西藏的温泉、医院病房、海洋、湖泊和地下深处)中分离鉴定出351种巨型噬菌体。

DNA测序结果表明这些巨型噬菌体的基因组相较于普通噬菌体要大四倍以上,其中最大的噬菌体基因组长达73.5万个碱基对,几乎是普通噬菌体的15倍,同时也是迄今为止发现的最大的噬菌体基因组。更令人惊讶的是,这个已知最大的噬菌体基因组甚至比许多细菌的基因组都要大!

更有趣的是,这些巨型噬菌体很大一部分的DNA正是编码细菌对抗噬菌体的免疫系统——CRISPR-Cas系统。研究者推测这很可能是巨型噬菌体将这些DNA插入到宿主菌的DNA中,增强宿主菌的CRISPR-Cas系统对其他病毒的免疫能力,从而减少来自其他病毒的竞争。除此之外,巨型噬菌体编码的CRISPR-Cas系统还具有沉默宿主转录和翻译的能力,将宿主菌内的生物合成重新定向到噬菌体的蛋白合成。

加州大学伯克利分校的研究生、本文的第一作者Basem Al-Shayeb说道:“有趣的是,这些噬菌体改变了我们的认知——CRISPR-Cas系统不仅仅属于细菌或古细菌,它们利用自身的优势来对抗竞争,从而引发了这些病毒之间的战争。”

除了为巨型噬菌体与同类、宿主菌之间的战争提供新的见解之外,这些新发现还对人类疾病的治疗和预防产生的影响。噬菌体通常会在宿主菌之间携带基因,包括毒性基因和抗生素抗性基因等,由于噬菌体常常出现在细菌和古菌生活的地方,包括人类肠道微生物群,因此,它们可以把有害的基因带到人类的细菌中。

新的Cas蛋白

有研究表明某些巨型噬菌体会携带在多种细菌CRISPR-Cas系统中发现的Cas蛋白变体的基因,如Cas9、Cas12、CasX和CasY家族。

本研究中,研究者在这些巨型噬菌体中发现了一种新型Cas蛋白,他们将其命名为CasØ(希腊字母Ø或φ,传统上被用来表示噬菌体),而CasØ是Cas12家族的一个变体。

Sachdeva表示:“在这些巨型噬菌体中,我们发现的很多基因都是未知的,它们没有假定的功能,可能是工业、医疗或农业应用的新蛋白质来源,并有望为基因组工程带来新的工具。”

核糖体相关蛋白基因

加州大学伯克利分校教授、本文的通讯作者Jillian F.Banfield在15年的时间里一直在探索细菌、古菌和噬菌体的多样性,她的团队对样本进行DNA测序、拼接和组装,并进行相应的生物信息学的分析。

在本研究的351种新发现的巨型噬菌体中,Banfield及其团队发现了许多编码未知蛋白的基因,这些蛋白质对核糖体翻译至关重要,然而根据以往的研究,这些基因通常不存在于病毒,而存在于细菌或古生菌中。

巨型噬菌体中发现的这些核糖体相关蛋白质包括tRNA基因、装载和调节tRNAs的蛋白质基因、启动翻译的蛋白质基因甚至是编码核糖体本身的基因。 

巨型噬菌体很可能利用这些基因来改变核糖体定向,以牺牲宿主菌蛋白合成为代价转而合成更多的噬菌体自身的蛋白。此外,一些巨型噬菌体的基因含有特殊密码子,细菌本身的核糖体可能无法识别,因此,需要自身编码出核糖体才能正常翻译。

文章第一作者Sachdeva说道:“通常,区分生命和非生命的依据是核糖体和翻译能力;

这是区分病毒和细菌、非生命和生命的主要定义特征之一,然而我们的研究发现一些大型噬菌体也有这样的翻译机制,所以这些发现让生命和非生命的界限更加模糊。”

总而言之,此项研究中研究人员从近30个不同的环境中分离鉴定出351种巨型噬菌体,并对它们进行了DNA测序和生物信息学分析。他们的研究结果表明巨型噬菌体携带有CRISPR-Cas系统和核糖体翻译相关基因,使得病毒和细菌、非生命和生命之间的界限更为模糊不清。

论文链接:https://doi.org/10.1038/s41586-020-2007-4

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