男性更易患癌症的根源：Y染色体基因功能丢失？

2019年9月，癌症领域顶级期刊JAMA Oncology公布1999年至2017年间调查195个国家的29种癌症数据，发现期间全球共有2450万人确诊癌症。出人意料的是，不同性别的患癌风险有明显差异：男性一生患癌概率为1/3，而女性仅为1/4。

因此，了解癌症的性别生物学差异对于个性化治疗和预防至关重要。西班牙巴塞罗那全球健康中心的Juan R.González课题组，近日在Journal of the National Cancer Institute上发表结果，发现染色体Y基因表达的极端下调是男性患癌症风险的标志，并报道Y染色体镶嵌缺失（LOY）是癌症相关的功能介体。

男女之间为何存在癌症风险和致死率的差异？此前已经就此展开了许多讨论：两性接触的环境差异，性激素等性别特异性的小分子在其中也扮演重要角色，研究还发现，Y染色体的完全丢失在男性肿瘤细胞中十分常见，当在外周血中发现Y染色体丢失的细胞时，男性已处于患癌的极高风险阶段。Y染色体的镶嵌丢失（LOY）是男性体细胞的常见突变，那么其与男性易患癌体质联系的关键因素究竟是什么呢？

研究者分析了10642份Y染色体基因组数据，并在GTEx项目的47个未患病的人组织样本中测量Y染色体基因表达极端下调（extreme down-regulation of chromosome Y gene expression，EDY），根据癌症基因组图谱等研究，将Y染色体缺失、基因表达下调与癌症状态相关联。

研究结果表明，癌症风险随着各种细胞中六个关键Y染色体基因功能的丧失而增加——DDX3Y, EIF1AY, KDM5D, RPS4Y1, UTY 和ZFY。这六个Y染色体基因参与细胞周期调控，其缺失将易化肿瘤发展。有趣的是，这些基因在X染色体上有匹配的相似拷贝，男性Y染色体上原本就易发生基因突变和丢失，此时如果X染色体等位基因也在同一细胞中发生突变，那么这些基因原本可以提供的抗癌保护作用将完全丧失。

Y染色体基因的相对表达量

Y染色体基因表达极端下调可能发生在多种未患病的组织中，与EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药途径显着相关。EGFR显著扩增和过表达，伴随着SRY的低甲基化和NRY的高甲基化，使男性的癌症风险显著升高。研究还证明，暴露于烟草等其他有害环境可能影响染色体功能和表观遗传学修饰，可能导致基因突变概率增加。

这项研究解释了Y染色体基因功能丧失与男性癌症易感性的关联，并提出了检测Y染色体基因极端下调的分析手段，为性别特异性的临床癌症诊断开辟了新思路！

参考文献：

Alejandro Cáceres, et al. Extreme down-regulation of chromosome Y and cancer risk in men. Journal of the National Cancer Institute. 16 Jan, 2020.

Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2017A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncology, 25 Sep. 2019.