Nature子刊:研究人员提出重新分类胰腺癌

2020
01/16

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胰腺癌早期诊断困难,病程短,发病速度快,是预后最差的恶性肿瘤之一。

胰腺癌IV期患者确诊后生存期小于一年,5年平均生存率小于1%。大多数胰腺癌均具有高度侵袭性,现有的基因组学证据也提示这种疾病具有同质性,均与发KRAS、CDKN2A、TP53和SMAD4等癌症相关基因反复突变有关,然而,这无法解释患者的临床治疗反应的明显异质性。

加拿大安省癌症研究所和多伦多大学的Faiyaz Notta课题组举出基因组学和转录组学的分子证据,1月13日在Nature Genetics上发表了新的胰腺癌分型方法。

首先,研究者们对现有的基因组学证据产生质疑:如果大多数胰腺癌通过类似的突变途径发展,那么临床异质性是如何产生的呢?原发性和转移性肿瘤之间的突变异质性,真的只是基质细胞等导致非遗传学影响的结果吗?研究者们认为,前期的基因组学数据是有缺陷的:IV期胰腺癌占患者总数的一半以上,调查仅基于早期患者,囊括范围不全;使用细胞数较低的肿瘤,易受基质细胞浸润导致基因组不纯;聚焦于易于检测的点突变,而忽略了基因拷贝数等重要信息。

因此,研究者们于2015年12月启动了COMPASS实验,招募314名IV期胰腺癌患者,使用激光捕捉显微切割技术(LCM)纯化肿瘤样本,得到了330份全基因组测序(WGS)数据和248份全转录组测序数据(RNA-seq)。基于以上数据,研究者们依据其独特的分子特征,将临床上模糊的胰腺癌分类(基底样型和典型性型)重新定义为5类:基底样A型、基底样B型、混合型、典型性A型和典型性B型胰腺癌。

胰腺癌新分类

典型性A型和B型肿瘤通常发生在胰腺癌早期;基底样A型肿瘤表现出化疗抗性和更高的致死率,在胰腺癌晚期的占比更高;基底样B型和混合型通常表现为可切除的原位肿瘤。(混合型肿瘤的特征与先前两类定义均不同,故名。)

胰腺癌新分类和病程的关系

研究者们通过scRNA-seq发现,同一个肿瘤中基底样和典型胰腺癌细胞共同存在,两者比例呈负相关;上皮间质转化过程(EMT)与基底样信号的表达呈正相关。EMT酯上皮到间质细胞的转化,赋予细胞转移和入侵的能力,这提示基底样信号与胰腺癌细胞转移和浸润的能力有关,证明新的分类与疾病进程的相关性。

scRNA-seq测序追踪基底样和典型性细胞相关信号

接着,研究者们进行全基因组数据特征,发现基底样A 型和B型肿瘤中EMT和TGF-β的信号富集,其中TGF-β通路传导的关键环节SMAD4基因的完整度较其他亚型的胰腺癌更高。另外,基底样A 型和B型肿瘤富含CDKN2A(E2F靶标)和TP53突变。

典型性A型和B型肿瘤的标志是上调的胰腺谱系分化相关的转录因子(如HNF1A、HNF4G、GATA4、GATA6、ONECUT2和NKX2-2等),其中仅GATA6被反复扩增,较其他亚型具有更高的基因拷贝数。值得注意的是,GATA6是正常胰腺的外分泌作用的关键基因,在某些典型性A型和B型肿瘤基因组扩增不显著,但在导管和腺泡和肿瘤的表达均上调,说明典型性细胞与胰腺癌发病机制密切相关。

疾病进程相关的基因表达改变

KRAS基因编码MAPK/ERK信号通路途径中的GTP酶——K-Ras的蛋白,负责将细胞生长、增殖、分化和成熟的信号传递到细胞核。研究者们发现在基底样B型肿瘤中,KRAS突变体扩增导致的等位基因失衡概率增加,进而探究这种失衡是否等参与定义进一步定义肿瘤亚型。

研究者发现转移性基底样A型和B型肿瘤中,KRAS偏向等位基因严重失衡,其基因组倍增频率较原发性肿瘤显著升高。为了探究这一现象的临床应用,研究者们根据KRAS等位基因失衡的程度将胰腺癌患者分为三组:正常组、轻度失衡组和高度失衡组,对其进行RECIST评估实体瘤对化疗的反应,发现高度失衡组耐药性显著更高、总体预后更差,说明能通过KRAS等位基因失衡状态预测并鉴别胰腺癌化疗的临床效果。

基因拷贝数与胰腺癌分子亚型

这项研究突破了临床对胰腺癌模棱两可的分类,阐明疾病亚型和病程阶段的分子特征,为胰腺癌患者制定分阶段、分亚型的精准化临床治疗策略提供依据,同时也为胰腺癌药物研发贡献了潜在靶点!

参考文献:

Michelle Chan-Seng-Yue, et al. Transcription phenotypes of pancreatic cancer are driven by genomic events during tumor evolution. Nature Genetics. 13 Jan, 2020.

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