Science子刊:又一关键机制被找到 并有希望逆转耐药性

2020
01/07

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单克隆抗体药物靶向性强、毒性低,具有传统的化学疗法无可比拟的优势。

过去的20年,单抗药物在癌症、自身免疫等疾病的治疗领域发挥了重要的作用,然而其治疗效果也同样受到耐药性的困扰。

抗体耐药与抗体与受体结合受阻、受体结构改变、下游信号通路异常、耐药蛋白的表达等有关。近日,北京生物工程研究所和解放军总医院联合发表在Science Advances上的一项研究表明,PRSS能切割西妥昔单抗,导致对单抗的耐药性。该研究为耐药机制提供了更深层次的理解,也为逆转单抗耐药策略的选择提供了新思路。

靶向性单克隆抗体(monoclonal antibodies, mAbs),如西妥昔单抗和贝伐单抗,能够有效延长癌症患者的生存期,并已成为转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)患者的标准治疗方案。然而,抗体治疗面临的主要问题是缺乏疗效相关的生物标记物,以及单抗药物的原发性耐药和继发性耐药。

先前的数据表明,KRAS和BRAF突变与西妥昔单抗治疗mCRC预后差、反应率低相关。因此,研究mAb的耐药机制,寻找有效的mAb治疗疗效相关的生物标志物,可以指导治疗方案的选择,具有重要的临床意义。该研究旨在分析西妥昔单抗治疗与PRSS分泌的关系,以开发PRSS生物标志物。

西妥昔单抗(Cetuximab),是重组人鼠嵌合型IgG1单抗,其作用机理是通过与EGFR胞外区特异性结合,竞争性阻断EGF和其它配体,抑制下游相关激酶的磷酸化,进而抑制细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡,减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生,抑制肿瘤浸润和转移。

西妥昔单抗可单独使用或联合其它药物使用,以治疗转移性结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌等。其主要用于mCRC的治疗,可提高mCRC癌患者的生存率。

然而,耐药性成为了西妥昔单抗大展身手的绊脚石,其耐药机制还需要深入研究。

PRSS是一种丝氨酸蛋白酶,前期研究结果表明,由肿瘤细胞分泌的PRSS会介导尿激酶原和基质金属蛋白酶前体的激活,进而通过分解胞外基质导致血管生成和肿瘤侵袭。因此,PRSS与CRC的侵袭性、复发、预后差有关。在该研究中,研究人员进一步阐明了PRSS在西妥昔单抗治疗mCRC耐药的关键作用。

首先,研究人员发现西妥昔单抗耐药的癌细胞中PRSS1的表达明显高于对西妥昔单抗敏感的癌细胞。

随后,研究人员将外源性PRSS1添加到人结肠癌细胞(DiFi和LoVo细胞)培养液中,发现PRSS1可提高癌细胞对西妥昔单抗的耐药性。相反,在LoVo和HT-29细胞中沉默PRSS1则使其对西妥昔单抗更敏感。

同时,研究人员证明外源性的PRSS1和结肠癌细胞培养上清液以相同的方式切割西妥昔单抗。而且,HT-29细胞上清液对单抗的分解更彻底,同时也对西妥昔单抗最具耐药性。

最后,敲除了PRSS1基因可提高西妥昔单抗对pEGFR、pAKT和pERK的抑制,而过表达则会解除这种抑制作用。

因此,研究人员从机制上证明了PRSS1可切割单克隆抗体,如西妥昔单抗、贝伐单抗和曲妥珠单抗,从而降低对这些抗体的应答并最终导致对单抗的耐药性。

综上所述,这些发现表明PRSS可能通过切割抗体导致耐药性,最终降低其疗效。

既然如此,那么应当如何避免单抗被PRSS分解?

研究人员采用了一种PRSS抑制剂——SPINK1。丝氨酸蛋白酶抑制因子Kazal1型(serine protease inhibitor Kazal type 1,SPINK1)由胰腺的腺泡细胞分泌,SPINK1可通过阻止胰腺蛋白酶的激活来保护胰腺不被自身消化。通过体内和体外实验,研究人员发现,SPINK1可显著抑制PRSS1介导的西妥昔单抗和贝伐单抗的分解。

因此,对于血清PRSS1水平高、抗EGFR治疗无效的mCRC患者,PRSS1阻断可能是一个可行的选择。

同时,研究人员也发现,高PRSS表达水平只与mAb治疗的不良反应有关,而与整体癌症预后不良无关。对156例mCRC患者的血清PRSS水平分析发现,PRSS表达异常的患者西妥昔单抗治疗的疗效较差。因此,相对于CEA和CA19-9等肿瘤标志物,PRSS1可能是更好的预测西妥昔单抗疗效的生物标志物。当然,还需要独立的盲试验来进一步确定PRSS1的临床价值。

PRSS1水平可用来评估西妥昔单抗的疗效

总之,该研究首次表明,血清PRSS1表达水平和mCRC患者耐药性有关,可作为mCRC的预后标志物,并可作为预测西妥昔单抗治疗mCRC患者疗效的标志物。

进一步来说,由于PRSS与mAbs的切割相关,对PRSS的检测不仅可应用于CRC,而且还可以应用于所有mAbs治疗相关的疾病。这些发现为开发治疗癌症以及其它疾病的PRSS1抑制剂,或抗PRSS1单抗提供了理论基础。另一方面,对mAbs蛋白序列中PRSS1切割位点进行修饰,可以增强抗体疗效,从而使更多的患者受益。

参考文献:

PRSS contributes to cetuximab resistance in colorectal cancer. Science Advances. 2020.01.

https://doi.org/10.1126/sciadv.aax5576

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