2019年心血管领域10大重磅研究

2020
01/03

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武德崴 / 医学界心血管频道
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近期,美国心脏病学学会(ACC)盘点了2019年度心血管领域的十大重磅研究,让我们一起温故而知新。

1.房颤合并PCI的抗栓治疗——14天后NOAC单药治疗的可行性

 随着四种新型口服抗凝药(NOAC)在非瓣膜性房颤抗凝治疗中地位的确立,房颤合并经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的抗栓治疗方案调整成为新的研究热潮。

已公布的几项研究对基于NOAC的双联抗栓方案做出肯定,而最后一项相关研究进一步提出急性期过后单药治疗的可行性。

AUGUSTUS研究

该研究探讨房颤合并急性冠脉综合征(ACS)及PCI的抗栓治疗方案,研究采用2*2析因设计,分别进行阿哌沙班vs华法林和阿司匹林vs安慰剂的对比,入选患者为需要接受抗凝治疗的房颤患者,并且在近期发生ACS并行PCI治疗,需要联合抗血小板治疗。

患者被随机分为四组,从PCI术后14天开始服用以下药物:

A. 阿哌沙班+阿司匹林;

B. 阿哌沙班+安慰剂;

C. 华法林+阿司匹林;

D. 华法林+安慰剂。

研究首要终点是总出血事件,次要终点包括总缺血事件、死亡率和再次住院率。

研究共入选4614名患者,随访时间为6个月。结果显示,阿哌沙班组的出血风险远低于华法林组(10.5% vs. 14.7%, p<0.0001)。

同时,阿司匹林组的出血风险高于安慰剂组。

在次要终点方面,阿哌沙班在死亡或住院率方面显著优于华法林,在总缺血事件方面,两组未见显著差异。而阿司匹林与安慰剂对比,在次要终点方面并无显著获益。分为四组进行对比时,阿哌沙班+安慰剂组拥有最低的出血风险,在死亡或住院率方面也拥有最低的事件率。

AUGUSTUS为四种NOAC在房颤合并PCI患者中的应用画上了句号。前三项NOAC的研究(RE-DUAL PCI,、PIONEER AF-PCI和ENTRUST-AF PCI)就基于NOAC的双联抗栓治疗和基于华法林的三联抗栓治疗的效果进行比较,证实了基于NOAC的双联抗栓的安全性和有效性。

而AUGUSTUS研究更进一步,在验证阿哌沙班安全性和有效性的同时,进一步提出急性期过后NOAC单药治疗的获益,为未来的房颤合并PCI的抗栓治疗方案提供了新的方向。

2.SGLT-2抑制剂——糖尿病与非DM患者均有心血管保护作用

近3年来,多种SGLT-2抑制剂先后证实了其心血管获益,SGLT-2抑制剂已被列为糖尿病合并心血管疾病患者的一线治疗药物。2019年,多项研究进一步证实了SGLT-2抑制剂在不同亚组人群甚至非糖尿病人群中的心血管获益。

EMPA-REG OUTCOME子研究

该研究评估恩格列净的心血管保护作用。该研究入选伴心血管疾病的2型糖尿病患者,随机分为恩格列净(10mg qd、25mg qd)和安慰剂三组,主要终点为心血管死亡、心梗和卒中的复合终点。

早在2015年, 该研究主体研究已经发布,证实恩格列净能够有效改善复合终点发生率(10.5% vs. 12.1%, p=0.04)。

在次要终点方面,心血管死亡率降低38%,心衰住院率降低35%。2019年,本研究接连发布几项亚组分析和回顾分析,同样引起关注。

ESC 2019年会中,基于EMPA-REG OUTCOME研究的回顾性分析评估了恩格列净治疗期间低血糖事件的发生率以及低血糖事件对于恩格列净心血管获益的影响。

研究将低血糖事件定义为血糖低于3.9 mmol/L伴低血糖症状或血糖低于3 mmol/L。研究显示,两组低血糖事件发生率均为28%,恩格列净组并未增加低血糖事件发生率。同时,低血糖事件并未影响恩格列净带来的心血管获益。

AHA 2019年会中,EMPA-REG OUTCOME的亚组分析证实,无论患者在入选时是否存在心力衰竭,接受恩格列净治疗后均能降低心衰住院率[心衰组HR: 0.52 (0.29, 0.92), 非心衰组HR: 0.64 (0.45, 0.93)]以及所有原因住院率。

这些子研究进一步证实了恩格列净在不同亚组人群中的安全性和有效性,为恩格列净在伴心血管疾病的糖尿病人群中的应用打下坚实的基础。

此外,恩格列净是否能够为不伴糖尿病的心血管疾病患者带来获益也正在进行相关研究,我们期待进一步的结果。

DECLARE–TIMI 58研究

该研究评估了SGLT-2抑制剂达格列净的心血管获益。该研究入选患有ASCVD或有两项以上ASCVD危险因素的糖尿病患者,随机分为两组,分别接受达格列净和安慰剂的治疗。

首要安全性终点是由心血管死亡、心梗和缺血性卒中组成的复合终点,研究还另设一个首要疗效终点,即心血管死亡和因心衰住院组成的复合终点。次要疗效结局是肾脏复合结局[估计肾小球滤过率降低≥40%且降至<60 mL/(1.73m2·min)、新发终末期肾疾病或者肾脏或心血管原因死亡]和全因死亡。

研究共入选17160例患者,包括10186例未患ASCVD的患者,中位随访期为4.2年。研究显示:

在安全性方面,达格列净与安慰剂相比,在主要心血管事件(MACE)方面达到预设的非劣效性标准。在疗效分析中,达格列净组MACE发生率较低,但未达到统计学差异(8.8% vs 9.4%,P=0.17),但的确带来了心血管死亡或心衰住院发生率降低的结果(4.9% vs. 5.8%,P=0.005),同时得到了更多的肾脏获益。

该研究证实了达格列净在糖尿病合并ASCVD或ASCVD高危人群中的安全性和心血管获益。

既往的研究已经证实恩格列净和卡格列净在糖尿病人群中的心血管获益,这一研究进一步地揭示了SGLT2抑制剂的类效应,稳固了其在糖尿病伴ASCVD高危人群治疗中的一线地位。

DAPA-HF研究

该研究探讨SGLT-2抑制剂在伴或不伴糖尿病的心衰患者中的保护作用。研究入选射血分数下降(EF<40%)

的心衰(HFrEF)患者,随机分为2组,分别服用达格列净和安慰剂,其首要终点是心血管死亡、心衰急性加重和因心衰住院的复合终点,次要终点为以上事件的单一终点及肾功能恶化。

研究共入选4744例患者,其中糖尿病患者占比42%,中位随访时间18个月。结果显示,达格列净能够为HFrEF患者带来显著获益,首要终点16.3% vs 21.2%,p<0.001;次要终点方面,达格列净也均能带来显著获益,而肾功能恶化事件并无增加(1.2% vs 1.6%,p=0.17)。

SGLT-2抑制剂在糖尿病患者中的心血管获益已被广泛证实,但在不伴糖尿病的心血管疾病患者中是否能够获益尚不得知。DAPA-HF研究中近60%为非糖尿病患者,该研究首次证实SGLT-2抑制剂在非糖尿病的心衰人群中同样获益。

后续关于其他SGLT-2抑制剂以及在其他心血管疾病(HFpEF、冠心病等)中应用的研究仍在继续,相信可以为SGLT-2抑制剂的应用打开更广阔的天地。

3.Ω-3脂肪酸的心血管保护作用——柳暗花明又一村

Ω-3脂肪酸的心血管获益相关研究已走过20余年,但各项研究存在较大分歧。2018-2019年,Ω-3脂肪酸的相关研究仍在继续,争议也仍在继续。

不过,大剂量EPA的补充方案得到了令人满意的效果,虽然其中机制尚不明确,但其心血管获益结果值得肯定。

VITAL研究

VITAL研究旨在探索维生素D3和/或Ω-3脂肪酸对ASCVD和癌症的一级预防作用,是一项2×2析因分析、双盲、随机安慰剂对照试验。

研究人群选取50岁以上的男性或55岁以上的女性,既往未确诊任何心血管疾病或癌症。干预组分别口服200 IU/天维生素D3或1 g Ω-3脂肪酸[含二十五碳五烯酸(EPA)460 mg和二十二碳六烯酸(DHA)380 mg],对照组服用对应的安慰剂。

在ASCVD一级预防研究中,主要终点是心梗、卒中及心血管死亡的复合终点,次要终点是主要终点的各组成部分及添加血运重建的复合终点。

该研究的前期结果于AHA 2018年会公布,共入选25871例患者,中位随访时间5.3年,结果表明,在Ω-3脂肪酸干预组和对照组中,分别发生386项和419项心血管事件,但未见统计学差异(HR 0.92; 95%CI: 0.80-1.06)。

不过,在次要终点中,干预组心肌梗死发生率明显降低(HR 0.72; 95%CI: 0.59-0.90,P=0.003)。其余终点未见明显统计学差异。

在癌症预防方面,Ω-3脂肪酸同样得到了阴性结果。维生素D3在ASCVD一级预防和癌症预防方面同样得到了阴性结果。

总体来说,该研究提示Ω-3脂肪酸和/或在ASCVD的一级预防和癌症预防中未取得显著成效。另一项子研究VITAL-CKD在AHA 2019年会公布,旨在评价Ω-3脂肪酸和/或维生素D3对糖尿病伴慢性肾脏病患者肾结局的影响,同样未能取得阳性结果。

VITAL研究提示,采用低剂量Ω-3脂肪酸(EPA 460mg和DHA 380mg)对低危人群进行ASCVD一级预防获益有限,对癌症和肾功能不全也缺乏足够的预防作用。

REDUCE-IT研究

本研究旨在评估大剂量Ω-3脂肪酸(主要成分为EPA 4g/天)的心血管获益。研究人群分为一级预防队列(50岁以上糖尿病患者,并伴有至少1项ASCVD危险因素)和二级预防队列(45岁以上,已确诊ASCVD),同时要求入选人群患有高甘油三酯血症。

该研究共入选8179人(二级预防队列70.7%)。主要终点是心血管死亡、非致死性心梗、卒中、再次血运重建和不稳定心绞痛发作的复合终点,中位随访时间4.9年。

主体研究结果于2018年AHA年会公布,提示大剂量Ω-3脂肪酸使该研究人群心血管事件的首次发生率降低25%,结果令人振奋。

在2019年ACC年会上,该研究的一项子分析进一步提示,第二次发作的心血管事件降幅可达32%,第三次发作降幅达到31%,第四次或更多次的心血管事件降幅达到48%。

在随访的5年时间内,每治疗1000名患者,能够减少159次心血管事件,其中包括12次心源性死亡,42次非致死性心梗,14次非致死性卒中,76次冠脉血运重建以及16次因严重胸痛引起的住院事件。

在AHA 2019年会上,该研究进一步公布了美国人群的亚组结果,同样证实Ω-3脂肪酸的心血管获益。

关于Ω-3脂肪酸的心血管获益的研究已持续多年,但既往的大多数研究为中性结果或获益非常有限的结果。REDUCE-IT研究首次采用大剂量EPA作Ω为治疗方案,得到了令人振奋的结果,照亮了Ω-3脂肪酸的应用前景。

EVAPORATE研究

本研究评估Ω-3脂肪酸对动脉粥样硬化斑块的影响。研究入选伴有高甘油三酯血症的冠心病患者共80例,随机分为Ω-3脂肪酸和安慰剂(矿物油)组,服用18个月后利用冠脉CTA评估冠脉斑块变化。

首要终点为低密度斑块体积变化的百分比,次要终点为纤维脂肪斑块体积变化和总斑块体积变化。

在ACC2019年会中,研究者介绍了9个月的前期随访结果,结果显示,在首要终点方面,低密度斑块的进展在Ω-3脂肪酸组和安慰剂组之间差异较为明显(74% vs 94%)。

次要终点方面,Ω-3脂肪酸组斑块总体积进展速度比安慰剂组较慢(15% vs 26%,P=0.0004)。该研究提示,大剂量Ω-3脂肪酸能够减慢斑块进展速度,从而改善ASCVD患者的预后。

早先公布的REDUCE-IT研究证实大剂量Ω-3脂肪酸的心血管保护作用,但其中机制尚不明确。EVAPORATE研究提示Ω-3脂肪酸能在一定程度上控制斑块进展,对其心血管保护作用提供了可能的解释。

4.PCI术后的抗血小板治疗——P2Y12抑制剂的春天

PCI术后的抗血小板治疗一直以来以阿司匹林为核心,其他抗血小板药物作为辅助。近年来,随着新型P2Y12抑制剂的问世,以其取代阿司匹林的抗血小板方案得到广泛研究。同时,两种新型P2Y12抑制剂终于展开了正面较量。

STOPDAPT-2研究

该研究评估PCI术后缩短DAPT时间对预后的影响。研究入选PCI术后的患者,随机分为两组,长期组采用12个月DAPT,继之服用阿司匹林5年,短期组采用1个月DAPT,既之服用氯吡格雷5年。

首要终点为死亡、心梗、卒中、支架内血栓和出血事件组成的复合终点,次要终点为总缺血事件、总出血事件和支架内血栓。

在ACC 2019年会上,该研究报道了中期结果,研究共入选3045例PCI术后患者,其中稳定性冠心病患者占62%,中位随访时间1年。结果显示:在主要终点方面,短期组优于长期组(2.4% vs 3.7%,优效比较p=0.04)。

次要终点中,在总缺血事件方面,短期组与长期组比较达到非劣效(2.0% vs 2.5%,非劣效比较p=0.005);在出血事件方面,短期组明显优于长期组(0.5% vs 1.8%,优效比较p=0.003);在支架内血栓方面,短期组虽有升高趋势,但长期组也并未取得显著优势(0.3% vs 0.07,优效比较p=0.21)。这项研究提示,短期DAPT结合长期氯吡格雷单药治疗在减少出血风险的同时,并不增加缺血事件风险。

最近2年,PCI术后短期DAPT联合P2Y12受体抑制剂长期单药维持治疗正在成为研究热点,由GLOBAL LEADERS研究作为先行者,TWILIGHT研究、SMART-CHOICE研究以及STOPDAPT-2研究紧随其后。

后三项研究均证实了短期DAPT联合P2Y12抑制剂单药维持能够有效降低出血事件,并且不增加缺血风险。

这些研究共同为出血高危患者缩短DAPT治疗提供了坚实的临床证据。

ISAR-REACT 5研究

该研究评估替格瑞洛和普拉格雷在ACS患者中的疗效对比。研究入选确诊为ACS并即将行冠脉造影的患者,排除既往出血、卒中病史后,随机分为两组,分别接受替格瑞洛联合阿司匹林或普拉格雷联合阿司匹林治疗。首要终点是死亡、心梗和卒中组成的MACE事件,次要终点是MACE事件的各组成部分及主要出血事件。

研究共入选4018例患者,其中STEMI占比 41%,治疗方面,PCI、CABG和保守治疗分别占83%, 2%和14%,随访时间为1年。

研究显示,普拉格雷在首要终点方面优于替格瑞洛(6.9% vs 9.3%, p=0.006),并且,普拉格雷组出血风险并不高于替格瑞洛(4.8% vs 5.4%)。

这是迄今为止第一项正式完成的普拉格雷及替格瑞洛头对头比较的RCT。既往对于普拉格雷和替格瑞洛的对比多基于药代动力学特点和两者分别与氯吡格雷比较的结果。

这项研究提示普拉格雷在ACS患者中疗效优于替格瑞洛,同时并不增加出血风险,无疑是出人意料的。本研究为缺血高危人群(尤其是接受急诊PCI的STEMI患者)的抗血小板治疗方案提供了更明确的选择。

5.稳定性冠心病的侵入治疗——涛声依旧

常规行侵入性治疗是否能为稳定性冠心病带来获益一直是介入专家和内科专家争论的话题,改善症状但不改善预后的观点得到多项研究证实,已逐渐得到认可。今年公布的ISCHEMIA研究为这一话题再添新证据。

ISCHEMIA研究

该研究评估了稳定性冠心病患者行常规侵入治疗后的获益。研究入选中重度缺血表现的稳定性冠心病患者(通过无创影像学手段证实,包括核素现象、负荷超声心动图、运动平板、核磁共振等),并排除ACS、重度心肾功能不全、左主干50%以上狭窄的患者,随机分为常规侵入治疗组和药物治疗组。

首要终点为心血管死亡、心梗、心脏骤停、因心绞痛或心衰住院的复合终点,次要终点包括全因死亡、治疗相关心梗、自发心梗等事件。

该研究于AHA 2019年会公布,共入选5179例患者,中位随访时间3.3年,结果显示,常规侵入治疗并不能显著改善该人群预后(首要终点13.3% vs 15.3%,p=0.34)。

次要终点方面,常规侵入治疗也未能改善全因死亡,并在随访初期(6个月内)增加治疗相关心梗发生率,不过在随访后期(6个月以后)减少了自发心梗发生率。

该研究显示,即使对于具有中重度缺血证据的稳定性冠心病患者,常规治疗也并不能带来预后获益,这样的结果与既往多项稳定性冠心病相关研究的结果相符。

不过,ISCHEMIA研究也指出,早期的侵入治疗有助于缓解心绞痛症状,同样与既往大多数研究吻合。尽管这一理论在2年前的ORBITA研究中受到挑战,但对于药物耐受性差或症状严重的稳定性冠心病患者,侵入治疗仍不失为可靠的选择。

2019年的十大研究中,涉及心血管疾病预防和危险因素控制的研究占了半壁江山,基于循证医学的危险因素控制正受到越来越多的重视。

心血管疾病的治疗,正沿着简化治疗,精简药物的方向前进。

虽然经过严格的人群筛选而进行的临床试验并不能反映真实世界的全部,但依然能够给临床不断带来新的启发。2020年将有更多令人期待的研究公布,让我们拭目以待。

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