《Nature》：为何女性免疫力更强？清华学者来揭秘！

导 读：古语云：男女有别，从机体的免疫功能来看确实如此。女性，尤其在育龄期的女性对细菌、病毒、寄生虫等传染病的抵抗力显著强于男性，而红斑狼疮、多发性硬化和风湿性关节炎等由自身免疫系统过度激活导致疾病发生率也更高。一直以来，研究者仅将两性之间免疫系统区别，笼统地归因于性激素、X染色体基因和环境因素差异，其中究竟哪个环节起决定性作用不得而知。

12月25日，清华大学的祁海教授课题组在《Nature》上发表工作，发现了免疫系统性二态化的背后机制。该课题组的研究显示，雄性小鼠B细胞上的G蛋白偶联受体GPR174响应趋化因子CCL21作用而产生迁移，抑制级淋巴器官生发中心的产生，解释了雄性个体的体液免疫能力较弱的原因。

首先，研究者发现雌雄小鼠产生生发中心（germinal center）的B细胞内在性质存在差异。生发中心是免疫激活时淋巴母细胞的分裂中心。较雌性B细胞相比，抗原激活的雄性B细胞无法有效地将自身定位到二级淋巴器官滤泡的生发中心，并且缺乏使脾脏产生浆细胞的能力。

研究者分析了一系列趋化因子受体和G蛋白偶联受体在两性小鼠中的表达，发现由X染色体编码的G蛋白偶联受体GPR174在雄性小鼠中的表达较雌性高。GPR174促使B细胞离开中心，朝滤泡的T细胞-B细胞边界迁移。敲除GPR174基因使雄性小鼠的生发中心明显增大，但雌性小鼠不受影响，提示GPR174的作用是性别依赖的。

GPR174仅调节雄性B细胞位置并抑制生发中心形成

接着，研究者以诱导B细胞迁移的条件培养基进行生化分级，确定GPR174配体为趋化因子CCL21。CCL21作用于GPR174后触发钙离子内流，优先诱导雄性B细胞迁移。

于是，研究者假设雄性B细胞更易从生发中心迁出的现象与激素有关。GPCR与Gαi蛋白的偶联介导B细胞的趋化性，而与Gα12/13蛋白的偶联则抑制了定向迁移。研究者发现雄性B细胞GPR174能与更多Gαi蛋白偶联，而对雌性B细胞施加睾酮也能诱导出CCL21依赖的GPR174-Gαi蛋白结合增加、迁移增加的雄性特征，说明GPR174在雌雄B细胞与Gαi差异性结合是对CCL21区别性响应的原因。

CCL21诱导性激素依赖的GPR174-Gαi结合

最后，研究者采取B细胞依赖自身免疫病脑脊髓炎模型，以阐明GPR174对体液免疫的性二态差异，发现敲除GPR174的雄性B细胞能更有效地定位、形成更多的生发中心，并显著增加对自身免疫性脑脊髓炎的敏感性，验证女性体液免疫强于男性是由B细胞GRP174的内在差异导致的。

敲除GPR174的雄性B细胞对自身免疫病的敏感性上升

Zhao等发现趋化因子CCL21作为性别依赖的GPR174的配体，调控B细胞在次级淋巴器官中的定位以及生发中心的产生。本文揭示了体液免疫性二态的分子机制，同时也为疫苗、免疫治疗和癌症治疗的男女疗效差异提供解释，提示在实现精准医学路上，更应将性别差异这一影响因素纳入治疗策略的制定当中！

参考文献：

Zhao RZ, et al. A GPR174–CCL21 module imparts sexual dimorphism to humoral immunity. Nature, 25 Dec, 2019.

Pennell L M, et al. Sex affects immunity. Journal of Autoimmunity, 2012.