研究发现更可靠的乳腺癌预后标志物！

乳腺癌是女性常见的癌症，发现有效的乳腺癌预后标志物，有助于乳腺癌的诊疗。近日，一个国际研究小组将视网膜病变得到的基因标志物与乳腺癌转录组数据结合起来，发现了更具预测性和鲁棒性的乳腺癌血管生成相关的基因标志物，这些基因标志物可更好的预测乳腺癌患者的生存率，同时也有助于其它的血管生成依赖性疾病的研究。

血管生成对于伤口愈合等生理过程是必不可少的，但它也参与一些疾病发展的病理过程，这些疾病统称为血管生成依赖性疾病（angiogenesis-dependent diseases）。癌症和视网膜病变就属于此类疾病。对于癌症，血管生成是其典型特征，因为肿瘤生长依赖于氧气和营养的持续供应。肿瘤血管生成越多，对患者的侵袭性就越强。

病理条件下，驱动血管生成的相关的基因不同于生理过程的血管生成，说明这些相似的过程背后有不同的分子机制。因此，揭示与病理性血管生成相关的基因和途径是理解其机制的关键。而且，这种生理和病理条件下不同的分子机制也为开发靶向血管药物提供了基础。

研究人员从小鼠模型采集血液样本，研究了正常生理过程（如伤口愈合、排卵和胎盘生长）的血管生成和疾病（如癌症、关节炎）的病理性血管生成之间的差异。

氧诱导视网膜病变（oxygen-induced retinopathy, OIR）是一种血管生成依赖性疾病，非常适于研究血管生成。为了更好地理解生理和病理条件下血管生成的差异，研究人员建立了一个OIR小鼠模型，这个模型可通过调节氧水平来诱导视网膜病变。对于新生小鼠，环境含氧量为75%时，小鼠会产生视网膜病变，而在含氧量为20%时视网膜发育正常。通过此模型，研究人员分析了小鼠OIR病理性血管生成模型的转录组。

在小鼠OIR模型中，研究人员共鉴定了153个差异表达基因。这些基因也与其它血管生成依赖性疾病相关，比如癌症。通过同源性分析，得到了149个与人类基因同源的基因。

病理性血管生成常见于乳腺癌和视网膜病变，而且血管生成是癌症发展的基础，因此，病理性血管相关的基因表达差异为视网膜病变和乳腺癌的研究搭建了桥梁。

通过机器学习算法发现血管生成基因标志的流程图

目前已有大量乳腺癌患者的公开数据，该研究引用了国际乳腺癌分子分类学联盟(Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium, METABRIC)数据库。考虑到病人之间的巨大差异，研究人员通过机器学习算法分析了大约2000名乳腺癌患者的数据。最终发现了11个在预后指标方面表现最好的病理性血管生成相关基因。

为了验证这些标志物预测人类乳腺癌预后的可靠性，研究人员对METABRIC数据库中大约1000名乳腺癌患者数据进行了验证。结果表明，这些标志物有力地预测了乳腺癌患者的生存率。

机器学习算法联合血管生成标志物可预测乳腺癌患者预后，该方法能将患者分成三组：低危(>15年)，中危(7.5-15年)，高危(<15年)。

鉴于血管生成与肿瘤之间普遍存在的相关性，从OIR得到的病理性血管发生的基因标志物，联合肿瘤相关的基因标志物，可一定程度上排除相关性低的差异表达基因，进而可以得到更具预测性和鲁棒性的肿瘤血管生成基因标志物。

重要的是，血管生成基因标志物的临床应用可能不同于从基因标志BRCA1衍生的应用。BRCA1是一个基因组基因，这种基因突变的女性患乳腺癌的风险更高，但并不一定患乳腺癌。2013年，美国演员安吉丽娜·朱莉（Angelina Jolie）接受了一次预防性的双乳房切除术，基因检测显示她携带了BRCA1突变，因此患乳腺癌的风险高达87%。而该研究发现的标志物则更有希望应用于预测乳腺癌患者病情的发展。

总之，该研究将视网膜病变相关基因与公共乳腺癌数据库中转录组数据结合起来，发现了更具预测性和鲁棒性的乳腺癌血管生成相关的基因标志物，可更好的预测乳腺癌患者的生存率。同时，由于该研究证实了病理性血管生成的基因表达差异在OIR和人类乳腺癌中的一致性，说明其它的血管生成依赖性疾病也可能具有这些基因表达差异，因此，该研究得到的基因标志物不仅有助于更好地理解病理性血管生成的分子机制，也为其它的血管生成依赖性疾病的研究中提供了参考。

肿瘤标志物在肿瘤早期诊断、分级、靶向治疗和预后中有重要应用。目前，该研究小组正在寻找这些基因标志物的应用方向，比如作为乳腺癌新药开发的靶点。