张衍教授：靶向治疗让肺癌患者享受精准医疗时代更大红利！

“如今，癌症治疗已经进入精准医疗时代。”四川大学华西医院张衍教授介绍，2015年奥巴马提出在美国启动精准医学计划，向着治愈癌症、糖尿病等疾病的目标迈进。

张衍教授

01.靶向时代：肺癌个体化治疗迎来变革

“所谓精准医学，不但要根据传统的症状和体征对疾病进行分类，还要根据疾病的分子基础来进行分类，并在分子层面，找到最适合的药物或治疗手段，实现个体化治疗。”

张衍教授指出，随着2001年“格列卫时代”到来，人类真正迎来了肿瘤靶向治疗。

格列卫正是引发公众热议电影——《我不是药神》中用于治疗慢性粒细胞白血病的药物。

拉多娜·洛波莎是第一位被格列卫治愈的慢性粒细胞白血病患者，在这个富有传奇色彩的故事背后，“神药”格列卫针对的是白血病特有的BCR-ABL融合突变基因，单凭这个药物就极大提升慢粒白血病患者存活率。

美国国立卫生研究院（NIH）院长评价这一突破性进展：“这代表了抗癌药物的未来发展潮流。人类迎来了癌症的靶向治疗。”

“随着人类基因组计划完成，越来越多的癌基因被发现，EGFR是第一个临床应用的肺癌靶点。

”张珩教授介绍，2009年可谓是肺癌靶向治疗元年，IPASS研究发表于《新英格兰医学》杂志，首次通过大规模随机对照研究奠定了吉非替尼在EGFR突变肺癌患者一线治疗中的地位，它开启了人类抗癌治疗的新篇章，也拉开了肿瘤精准靶向治疗尤其是肺癌靶向治疗的序幕。

从2009年发现第一个肺癌治疗靶点EGFR，而第二个肺癌靶点——ALK基因从发现到药物上市用时很短。

“PROFILE 1014”研究旨在探讨克唑替尼对比化疗用于一线治疗的疗效，研究显示ALK基因靶向药物——克唑替尼PFS的无进展生存期显著优于化疗。

02.靶向治疗的机制

EGFR是肺癌中最常见的致病驱动基因。

EGFR激酶区活化突变是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）最重要的疗效预测因子，常见突变位点发生在18~21号外显子上，其中19号外显子的缺失突变（45%）和21号外显子的L858R点突变（45%）是最常见的EGFR突变亚型，占所有突变的90%，称为EGFR基因的敏感突变。

EGFR-TKI是一种小分子EGFR抑制剂，它们通过与ATP或底物竞争性结合胞外的配体结合位点，阻断EGFR分子内酪氨酸激酶的自身磷酸化及酪氨酸激酶活化，抑制EGFR激活，阻止下游信号转导，从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡、抑制血管生成、抑制侵润和转移等一系列生物学效应。

研究显示，T790M的突变是EGFR-TKI继发性耐药最主要的因素。

随着EGFR-TKI耐药分子机制的深入研究，多种抗EGFR-TKI耐药的药物逐渐进入临床试验阶段，并显示出显著的效果。

不仅如此，多种治疗方式联合治疗，转换治疗等其他治疗方式也在进行越来越多的临床试验。

总体而言，随着靶向药物开发越来越成熟，有向广度和深度发展的趋势。

03.二代测序推动肺癌靶向治疗发展

张衍教授指出，基因检测技术有助于发现靶点并指导精准靶向治疗。

如今，二代测序（NGS）能够一次对几十万条到几百万条DNA分子进行序列测定，是一种通过捕捉新合成的末端标记来确定DNA序列的一种边合成边测序的检测技术。

“NGS技术将是临床应用的大趋势。”张教授指出，与一代测序Sanger技术相比，二代测序能够同时对数百个基因进行深入、细致和全貌的分析，包括单碱基突变（SNV）、拷贝数变异(CNV)、小片段插入或缺失、染色体结构变异（SV）等，所以又被称为深度测序。

NGS优势：高通量、知丰度、明亚型、利求索。

目前，美国国家食品药品监督管理局（FDA）以及中国国家药品监督管理局（NMPA）都批准了基于NGS技术的肿瘤相关的二代检测试剂盒，能够全方位的给肿瘤患者提供靶向药物疗效、化疗药物疗效、临床在研药物、免疫治疗药物疗效以及预后等相关信息，给患者提供个体化治疗方案。

随着测序技术的不断进步，测序成本的不断下跌，癌症全基因组测序研究成果得以不断积累。

目前，研究人员已经累计发现了1000多个与癌症相关的基因。

其中很多靶点已经有对应的靶向治疗药物。

肺癌患者将享受到精准医疗时代更大的红利。

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