鱼油能降低结直肠腺瘤风险吗?

2019
11/29

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辛迪 /  医学界肿瘤频道
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中国学者揭示家族性腺瘤性息肉病发病机制 低剂量鱼油不能降低结直肠腺瘤风险机器 vs 人,在Barrett食管检出癌症的性能更佳?

01中国学者揭示家族性腺瘤性息肉病发病机制

北京大学第三医院付卫教授和北京大学生物医学前沿创新中心汤富酬教授作为共同通讯作者在《Gut》发表了最新研究成果[1]。

他们以家族性腺瘤性息肉病(FAP)为研究模型,深入分析结直肠癌(CRC)发生、发展过程,特别是腺瘤发生和癌变过程中的重要基因突变和转录组变化特征,为CRC的预防、早期筛查和治疗提供了新的线索和思路。

研究发现,尽管FAP患者标本的癌旁上皮细胞尚未积累潜在驱动突变,但在转录组水平上已倾向致癌,表现出增强的代谢过程和增殖活性。

这进一步证实,对APC胚系突变携带人群进行密切随访具有重要意义。

研究还发现,在FAP患者的癌变发生过程中,早期阶段已发生碳水化合物代谢的显著变化。

这表明,碳水化合物代谢可能是早期预防腺瘤的潜在靶点。

■研究细节

FAP是由抑癌基因APC的胚系突变引起的一种常染色体显性遗传综合征,其特征为结直肠腔内布满大小不一的腺瘤样息肉,数目达成百上千枚,如不及时治疗,几乎都会进展为腺癌。

FAP的特征使其成为了研究腺瘤-癌转变过程的自然模型。

研究队列纳入6例FAP患者、1例MUTYH相关性息肉病(MAP)患者和2 例散发性CRC患者。

该研究对患者的手术切除标本进行了全外显子测序、全基因组测序和单细胞RNA测序(56个外显子组、56个基因组、8757个单细胞),并对腺瘤癌变过程中的基因组变异(包括拷贝数改变和体细胞突变)和转录组动态变化进行了全面研究。

图1 FAP基因组变异情况

结果显示,对同一个体不同演进阶段的腺瘤和腺癌组织突变负荷分析发现,与癌旁组织相比,低级别腺瘤显示出更多的体细胞基因突变数目。

有趣的是,高级别腺瘤的体细胞突变数目竟然多于腺癌(图1B)。

但是,由于高级别腺瘤样本量相对有限(n=9),其与腺癌之间的突变负荷差异并无统计学意义。

该发现提示,肉眼可见的腺瘤已处于癌变过程后期。

研究者在2例FAP标本中发现,物理位置邻近的多个肿瘤性病变有共同起源,即癌变起始细胞的子代细胞在相应肠上皮部位蔓延并通过积累其他突变产生位置上相互独立的不同肿瘤,即区域癌变现象(图2C)。

图2  FAP1不同演进阶段病变的克隆结构

对6例FAP患者标本和2例散发性CRC患者标本的癌旁上皮进行单细胞转录组测序分析发现,与散发性CRC相比,FAP的癌旁上皮细胞的增殖相关和代谢功能相关基因表达显著增强。

分析癌变过程中转录组的动态变化发现,三羧酸循环(TCA)途径相关基因表达从癌旁组织到腺瘤转变过程中发生下调,而从腺瘤向腺癌转变过程则略微上调。

这提示,TCA途径在癌前腺瘤中被强烈抑制,在腺癌中得到稍微缓解。

02低剂量鱼油不能降低结直肠腺瘤风险

ω-3脂肪酸补充剂(鱼油)是否能降低普通人群的结直肠癌前病变风险?

近日发表于《JAMA Oncology》上的一项研究显示,对于一般风险的美国人群,每日补充1g ω-3并不能降低罹患结直肠癌前病变(腺瘤或锯齿状息肉)的风险[2-3]。

■研究细节

该研究是安慰剂对照、随机临床试验VITAL预先指定的辅助研究,共纳入25,871名年龄50岁及以上、未患癌症心血管疾病的成人(包括5106名非裔美国人)。

研究采用2×2析因设计,参与者随机分配接受ω-3脂肪酸(每日1g,包括460 mg二十碳五烯酸和380mg二十二碳六烯酸)或安慰剂、维生素D3(每日2000 IU)或安慰剂(图3),旨在评估每日补充ω-3脂肪酸对结直肠癌前病变风险的影响。

图3 VITAL试验流程图

主要终点是常见腺瘤(包括管状腺瘤、管状绒毛状腺瘤、绒毛状腺瘤和具有高度不典型增生的腺瘤)或锯齿状息肉(包括增生性息肉、传统锯齿状腺瘤样息肉和无蒂锯齿状息肉)的发生风险。

结果显示,安慰剂组纳入12938人,ω-3治疗组纳入12933人,总体平均年龄约为67岁,男女比例均衡。

中位随访5.3年,多变量分析显示,ω-3组发生294例常见腺瘤病例,安慰剂组为301例(OR 0.98,95%CI 0.83-1.15);

ω-3组有174例锯齿状息肉病例,安慰剂组为167例(OR 1.05,95%CI 0.84-1.29,表1)。

这表明,ω-3治疗与常见腺瘤或锯齿状息肉风险降低无关。

表1 ω-3脂肪酸与常见腺瘤和锯齿状息肉风险之间的关联性

根据病变大小、位置、多样性或组织学分层分析发现,在晚期腺瘤、高风险锯齿状息肉或其他息肉亚组,ω-3治疗与癌前病变发生风险并无关联。

二次分析(secondary analyses)发现,ω-3治疗似乎与基线血浆ω-3低水平个体的常见腺瘤风险较低相关(OR 0.76,95%CI为0.57-1.02,P=0.03)。

此外,非裔美国人人群可从ω-3治疗获益(OR 0.59,95%CI 0.35-1.00),但其他种族/民族人群则没有获益(P=0.11)。

03机器 vs 人,在Barrett食管检出癌症的性能更佳?

荷兰阿姆斯特丹大学医学中心Jacques Bergman等的研究显示,在Barrett食管中,深度学习计算机辅助检测(CAD)系统识别肿瘤形成的准确度高,并且能近乎完美地识别肿瘤的位置和范围,其初级检测准确性高于非专业内镜医师[4-5]。

研究结果近日发表于《Gastroenterology》。

研究者指出,该研究可能为早期发现高危病变而无需活检打开了大门。

CAD系统相比非专业内镜医师有更高的准确性,强烈提示CAD有助提高普通内镜医师检出早期的Barrett食管肿瘤形成的准确性。

■研究细节

研究者使用5个独立的内窥镜数据集开发了hybrid ResNet-UNet模型系统。

使用494,364张标记的内窥镜图像进行机器预训练,之后,使用1,704张经严格确认来自Barrett食管患者及非典型增生性Barrett食管患者的早期肿瘤的食管高分辨率图像学习。

研究使用数据集4和5评估CAD系统的性能。

在数据集5,由来自4个国家的53位具有广泛经验的普通内镜医师进行评分,以对CAD系统的性能进行基准测试。

结合组织病理学发现,多位内镜专家详细描述肿瘤位置和范围,对数据集2~5中包含早期肿瘤的图像评分,并将其评估作为参考标准。

结果显示,在一个包括80例患者图像的数据集(数据集4)中,CAD系统可将图像分类为含肿瘤或非增生性Barrett食管图像,其准确性为89%,灵敏度为90%,特异性为88%。

在另一个含80例患者图像的数据集(数据集5)中,CAD系统与53位普通内镜医师相比,检出病变的准确性、灵敏度和特异性为:

准确性88% vs 73%

灵敏度93% vs 72%

特异性83% vs 74%

此外,该系统分别在97%和92%的病例(数据集4和5)中确定了检出病变进行活检的最佳位置。

参考文献

[1]https://gut.bmj.com/content/early/2019/11/18/gutjnl-2019-319438

[2]Song M, Lee IM, Manson JE, et al. Effect of Supplementation With Marine ω-3 Fatty Acid on Risk of Colorectal Adenomas and Serrated Polyps in the US General Population: A Prespecified Ancillary Study of a Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol. 2019 Nov 21[Epub ahead of print]

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