张永红教授 谈儿童淋巴瘤的诊与治！

儿童淋巴瘤占到了儿童所有恶性肿瘤的12-15%，在儿童恶性肿瘤中占第三位，第一位是白血病，第二位是脑瘤，第三位就是淋巴瘤。根据美国的统计儿童淋巴瘤的发生率是2.24/10万，10年前的统计是1.64/10万，说明淋巴瘤的发病率在上升。我国每年新发儿童淋巴瘤病人大概在6000-8000例。

成人淋巴瘤病理类型很多而且复杂，但是儿童淋巴瘤相对比较简单，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤主要有四种类型：淋巴母细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤。其中最多见的是伯基特淋巴瘤，这是儿童最常见也是儿童特有的病理类型，全球最著名的淋巴瘤治疗中心BFM协作组做了两千多例病人的统计，证明伯基特淋巴瘤是第一位的。

淋巴瘤可以治愈吗？

淋巴瘤治愈的可能性究竟有多大？过去的20年是一个化疗时代，化疗时代经过各方面的努力，精准分层治疗已经达到了非常好的疗效。比如伯基特淋巴瘤，我们可以看到多个治疗中心低危组能实现百分之百的存活率，中危组在90%以上，高危组在80%左右，平均90%左右的存活率，是非常好的疗效。对于其他类型的淋巴瘤，存活率也是比较好的，都在80%以上。

淋巴瘤的治疗方案

儿童淋巴瘤效果这么好，究竟怎么治疗是正确的？

治疗有基本的一些思路，首先，一线治疗还是化疗，化疗仍然是儿童淋巴瘤治疗最主要的手段，还有造血干细胞移植、免疫靶向治疗等。

究竟选择什么样的治疗？最近这十几年经过不同的方案组合，找到了一个最佳的方案，就是根据不同的病理类型，不同的危险因素，不同的分期，做出了一个分层治疗，又叫个体化的精准治疗。

要达到这样一个个体化精准治疗，最主要的是要完成整合诊断的MICM分型，再根据不同的分期和危险因素，给出不同强度的治疗，我们叫分层治疗。

低危组，中危组，高危组，治疗方案和治疗强度是不一样的。不同的病理类型，采用的方案也不同，比如说母细胞淋巴瘤，它跟白血病很像，用的都是急性淋巴细胞白血病的方案，伯基特就用高强度、短疗程的方案，间变大细胞淋巴瘤是化疗加上控制细胞因子。根据不同的病理类型，找到合适的治疗方案，才能达到治疗的理想状态。

我们要想达到这样一个比较精准，比较理想的治疗，就要强调淋巴瘤诊断的规范。现在之所以有那么多治疗失败和治疗不顺利的病人，主要是因为没有按规范来做。

所以要强调多学科的合作，包括血液科、外科取活检，还有病理科、影像科、实验室的基因检测等，都要参与进来，做出准确的诊断，这样病人才能达到比较好的治疗效果。

儿童淋巴瘤发病特别急，进展特别快，尤其是伯基特淋巴瘤，淋母，都有合并症，要在短时间内快速做出诊断，有的病人没有来得及诊断和治疗在急诊室就去世了，因为排病理活检就需要时间，所以建立诊断的路色通道，快速的完成病理活检很重要。

再有就是规范的MICM分型，通过基因检测来预知是否有预后不好的因素，前期治疗就做出安排。再有，我们强调治疗中规范的进行评估，总有一些我们无法预估的因素会影响治疗，比如第八天的早期评估、中期评估和后期评估，都要做一些检查看肿瘤缩小和残留情况。

有的家长说钱都花在检查上，但是不检查就无法判断肿瘤对治疗的敏感性，对于后面治疗的调整就不利，我们要根据检查结果做出调整。

经过正规系统的治疗，非霍奇金淋巴瘤治愈率可以达到80%以上，霍奇金淋巴瘤都在90%以上，这是一个非常好的结果。

淋巴瘤的临床表现

淋巴瘤都有哪些表现呢？主要是淋巴结大吗？其实不是，我们认为都是脖子上一个大包，这种情况也有，比如霍奇金淋巴瘤，脖子上长包块的情况比较多见，但是非霍奇金淋巴瘤就不是这样，比如伯基特淋巴瘤，在中国的患者中，多是表现为肠套叠、肠穿孔、阑尾炎等急腹症表现。即使转移到骨髓里，形态跟急淋白血病的L3型一样，虽然是白血病期，但是依然是淋巴瘤，仍然要按照淋巴瘤的方案来进行治疗。

有的医生看骨髓里都这么多的白血病细胞，就按照白血病方案治疗，那一定会失败的，因为它的生物学特点不是白血病，而是伯基特淋巴瘤，到了白血病期就叫伯基特白血病。

还有，诊断伯基特淋巴瘤通常病理经过基因检测存在C-myc、BCL-6、BCL-2等，但是需要做FISH检测，提示存在C-myc基因断裂才能诊断为伯基特，否则就是高级别B，诊断就有差别。所以，有些检查的步骤和手段是不能省略的。

B淋巴母细胞淋巴瘤长在头上的包块很常见，T淋母长在胸腔纵膈里的大包块会引起大憋气，转移到骨髓里的肿瘤细胞就会真的跟白血病细胞一样，因为是母细胞的，和白血病有相似的生物学特性。

但是淋巴母细胞淋巴瘤治疗难度要比白血病更大，为什么？除了骨髓里的这些肿瘤细胞，还要把体内的巨大瘤块消掉，所以治疗难度更大，也要求治疗的医生有更多的经验。

淋巴结肿大，溃烂，发烧，经久不愈合，这是间变大细胞淋巴瘤的常见表现，跟感染很像，除了淋巴结的大瘤块，肿瘤也常出现在其它部位，比如骨骼，皮肤内脏、颅内等结外部位。

儿童淋巴瘤需要放疗吗？

霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，20-30年前都做放疗，但是我们发现远期有很多的副作用，比如生长发育障碍、不孕不育、第二肿瘤等。所以后来逐渐用化疗替代放疗，但是停了放疗以后，发现霍奇金淋巴瘤如果不放疗，复发率就会增加。

目前普遍霍奇金淋巴瘤化疗后还是要做局灶性的小剂量的放疗来减少复发。非霍奇金淋巴瘤基本上不做放疗，包括脑转移，睾丸转移的，经过单纯化疗可以达到很高的远期生存率。所以，目前都不做放疗，因为放疗远期副作用大。

另外，我们治疗当中的评估也很重要，要通过做B超，CT，增强CT，PET/ CT等监测肿瘤，有些残留病灶甚至还需要做二次活检才能确定治疗方案怎么调整。

有人就问了，PET/ CT一定要做吗？不做行不行吗？做多少次合适？这也是大家关心的。PET/CT是非常好的检查手段，治疗前检查我们可以多发现15-20%的阳性部位，像隐秘部位在PET/CT上也能发现，对于分期是很有帮助的。

通常初治的病人需要做三次PET/CT：治疗前主要是准确分期、中期看有没有残留病灶，对鉴别瘤灶还是肿瘤残迹有帮助，以便及时调整方案。还有就是停药2到3个月的时候做，主要是看有没有残留病灶，不要刚刚停化疗就做，会有假阴性或假阳性，要全部化疗停止2-3个月做，利于确定是否完全缓解。

所以基本上治疗全程做三次。另外，有人担心PET/CT的放射线及放射性物质，其实放射线并不比做一次CT 更多，放射性物质也是微量的，会在几小时内从体内全部排出，回家后对周围环境不会构成污染。但是不论从费用上还是射线的角度都不需要每个月做一次，每个疗程做一次，那个放射量还是比较大的。

儿童淋巴瘤的移植

儿童淋巴瘤什么情况下需要做移植？也就是移植的适应症和时机是什么？

对于淋母初治的病人，伴有预后不良的基因如MLL、BCR/ABL、BCR/ABL样基因及TP53等耐药基因和难治复发的淋巴瘤需要做移植（有些长期应用靶向药物可以替代移植）。

移植时机一定是缓解巩固以后做移植，没有缓解做移植效果不好，及时移植成功以后也容易复发。化疗不耐受，有严重合并症，比如说有些关键药，都过敏，化疗主要的药都没有上，复发率就会增加，这种情况下我们也会建议做移植。

还有是先天的免疫缺陷，有先天免疫缺陷的病人，往往免疫缺陷是淋巴瘤发病的原因，即使淋巴瘤治好了，以后也会复发。再有就是有家族史的，以前不能查二代测序，现在通过二代测序可以发现家族中有关淋巴瘤癌基因携带情况，如果基因筛查有家族遗传倾向的患者也建议做移植，移植主要是重建免疫系统，改变肿瘤生长的内环境。

儿童淋巴瘤的常见问题

化疗会伤身体吗？以后还能生孩子吗？这些问题家长也常问我，化疗确实有副作用，但是到目前为止，化疗仍然是我们治疗淋巴瘤、白血病的主要手段。化疗虽然有副作用，但是经过长期的追踪观察，方案不断重新组合改良以后，我们发现副作用是可控的。儿科用药剂量都是经过测算的，副作用已经降到最低，没有很严重的远期副作用，所有化疗的副作用短期内都可以恢复。

我们治疗的淋巴瘤病人中据不完全统计，已经有32个病人结婚，有27个健康的孩子，远期副作用完全是可控的，没有造成以后的问题，我们70%以上康复的孩子都上了大学或读了研究生，有了工作，其中有两个是医生，有三个是护士。

儿童淋巴瘤复发的病人还能治好吗？

儿童淋巴瘤初治的效果很好，但是一旦治疗失败进展或复发后再治疗情况并没有那么好，特别是开始就走规范的治疗方案，再复发很可能有耐药基因造成肿瘤逃逸，在化疗效果很差。比如BFM组淋母复发的再化疗只有14%的存活率，我们的结果更差些，都是非常低的。

如何进行挽救治疗？目前治疗方法包括二线方案化疗，造血干细胞移植，靶向治疗，还有CAR-T治疗等，这些治疗怎么选择呢？要针对不同的情况进行选择。初治时化疗方案不规范，没有应用有效的化疗药物或用量不足的，可以考虑再做化疗。

一旦缓解可以考虑行造血干细胞移植。但是如果初治时就已经应用规范治疗的再化疗缓解的机会很低，伯基特低于10%，淋母在10-20%，即使缓解后再行造血干细胞移植也只有30%左右的远期存活，所以需要有新的治疗方法。

近年来靶向治疗对肿瘤精准的打击，给我们复发难治的患儿又带来了新的希望。比如ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤复发后应用ALK的靶向治疗有很好的缓解率。

我遇到这么一个间变大细胞淋巴瘤多次复发的病人，在我院再次化疗后曾达到缓解，后来因为化疗中出现了感染并出现了感染中毒性休克，延迟化疗两周后，再复查出现了全面的复发，全身多处瘤灶，骨髓里80%多肿瘤细胞，白细胞升到到了7万，还脑转移了，这时她还有重症真菌肺炎，非常严重，没有可能进一步化疗。

于是我们就一边抗感染一边应用ALK靶向药物艾乐替尼，两周后骨髓及脑脊液初步缓解，三个月以后，这个孩子达到了分子水平的缓解，现在10个月了，最近检查仍然是完全缓解状态。只用一个靶药，没有严重合并症，肺部真菌感染也痊愈了。这个病人就是一个典型的例子，在山穷水尽的时候，化疗做不下去了，我们应用靶向治疗后患者又再次获得机会，目前仍然在家里维持治疗。

除了靶向治疗，今年还有一种新的免疫疗法叫CART治疗，对于B细胞淋巴瘤有很好的效果，可以是多数难治和复发的病人得到再次缓解。那么既然如此那么应用CAR-T好还是化疗好呢？CART治疗目前尚属于临床研究阶段，不适合初治的病人，对于复发难治的B细胞淋巴瘤，如伯基特淋巴瘤、弥漫大B和B淋巴母细胞淋巴瘤可以选择CAR-T治疗。难治复发的B细胞淋巴瘤可以应用CAR-T治疗，那么对于难治复发的T细胞淋巴瘤目前没有很好的治疗收单，是亟待解决的难题，尤其是T淋巴母细胞淋巴瘤，办法特别有限，比如说用奈拉宾、CAG等二线方案仅可以使少数患者获得缓解，最近有人用CD38靶药治疗获得初步的成功的报告。但是对于难治复发T细胞淋巴瘤，无论什么方法治疗获得缓解后，都要尽早的做异基因干细胞移植，才是一个比较好多选择。

【专家简介】

张永红 主任医师 教授

首都医科大学附属北京儿童医院淋巴瘤科主任医师。高博医疗集团北京博仁医院医疗院长，血液三科主任。多次在美国St.Jude儿童肿瘤研究院、香港中文大学威尔斯亲王医院儿童肿瘤中心进修学习。

全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）的组长、中国医师协会儿童淋巴瘤亚专业组副组长、《中国小儿血液与肿瘤》杂志副主编等多家杂志及审稿人、中华医学会全国儿童EB病毒协作组副组长 、中国抗癌协会北京市小儿肿瘤专业委员会副主任委员、北京中慈基金儿童淋巴瘤专项办公室主任、中国女医师协会淋巴瘤专委会专家委员、中国抗淋巴瘤联盟委员。

擅长小儿血液病，尤其在小儿白血病和淋巴瘤方面有丰富的临床经验和较多的研究和探索。主持及参与国家级和省市级相关课题7项，先后撰写论文八十余篇，主编、参编书10余部。