大脑中的“家贼”难防 这个蛋白竟是肿瘤脑转移的幕后黑手

2019
11/08

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肿瘤脑转移的发生率逐年上升,约30%的全身恶性肿瘤最后可发生脑转移。脑转移瘤的形成严重影响患者的生存质量及预后,患者的中位生存期仅4~8个月。

近日,威尔·康奈尔医学院和纽约长老会的研究人员发现了一个潜伏于大脑中的“家贼”——CEMIP蛋白,其可有效促进大脑中肿瘤血管的生成及炎症的发生,是肿瘤脑转移过程中货真价实的“幕后黑手”!而这个“叛徒”也有望成为预防、治疗肿瘤脑转移的新靶点。

脑转移瘤——发生机制成谜,治疗多是隔靴搔痒

随着肿瘤患者的生存时间日益延长,脑转移瘤的发生率逐渐增加。肿瘤脑转移是癌症的晚期表现,可在患原发瘤的任何时间表现出症状与体征,一般肺癌、黑色素病和胃癌多早期向颅内转移,而乳腺癌、肉瘤和其他胃肠道肿瘤转移到颅内的时间则较晚。

不同的原发瘤,却有着相似的结果,脑转移瘤病程短,起病后病情即呈进行性加重,一旦发生多回天乏术。目前我们对脑转移瘤的发生机制尚云里雾里,这也导致许多治疗手段只是隔靴搔痒。想要遏制脑转移瘤对患者的毁灭性伤害,第一步就是要先摸清肿瘤是怎么在大脑“扎根”的。

一般说来,肿瘤转移要经过肿瘤细胞脱离原发灶、侵入周边组织及血管、血行播散、在转移灶定植几个步骤来实现,而肿瘤进入大脑的过程也大同小异,比较特别的是肿瘤细胞要穿越血脑屏障并在独特的脑部环境中克隆性生长。

既然步骤相似,为何肿瘤脑转移的机制常年成迷呢?

这是因为大脑的结构功能具有与众不同的复杂性,血脑屏障将大量“不法分子”隔绝于大脑之外,严格控制着血脑两侧的物质转运,保证了中枢神经系统内环境的稳态。有研究指出,部分肿瘤细胞及其基质细胞可通过释放一些物质影响血脑屏障紧密连接的稳定性,进而“闯进”大脑。但是,正常情况下,这些“擅闯”的肿瘤细胞绝大部分会自发凋亡或者被脑部胶质细胞杀死,仅有极少数肿瘤细胞能幸存下。

那么,是谁在“围追堵截”中保护了这部分肿瘤细胞?这些细胞又是如何“扭转乾坤”,成功在本不利于它们生长的大脑中定植的?

CEMIP——大脑中的“家贼”,肿瘤脑转移的幕后推手

肿瘤转移灶的形成过程中,必不可少的一个核心步骤就是血管生成,充分的血液供应是转移灶形成的必要条件,而单靠极少数肿瘤细胞形成的微转移灶很难实现这一过程,也就是说,在肿瘤细胞进入大脑后,应该有其他力量帮助它们获得血供。是谁呢?在大脑中表达的蛋白质——CEMIP就是这股潜藏的力量。

CEMIP是一种可通过协调Wnt通路积极调节上皮-间质转化(EMT),进而调节肿瘤细胞的生长,侵袭和癌症扩散的蛋白。研究人员发现,脑转移瘤细胞中的CEMIP浓度明显高于其他转移瘤,抑制大脑中CEMIP的表达可以显著改善肿瘤脑转移,而这个过程可以通过恢复CEMIP表达被逆转。也就是说,CEMIP对肿瘤脑转移有着重要的正向作用。

CEMIP诱导大脑肿瘤细胞周围血管生成和炎症反应

研究人员指出,在小胶质细胞中,CEMIP可藏身于外泌体中,与肌醇信号传导,细胞连接和粘附相关,可通过钙介导的细胞骨架重排促进迁移,并刺激血管在体内生长和扩大。同时,CEMIP可抑制Notch信号和ephrin B2途径,进而刺激血管生成。而且,CEMIP还诱导了促炎性信号,从而促进神经炎症介导的肠套叠血管生成。这个过程可有效帮助进入大脑的肿瘤细胞在最短时间内获得充足的血供,使得肿瘤细胞在大脑安心“定居”。

此外,CEMIP还上调了小胶质细胞中Tnf,Ptgs2和Cc /Cxcl编码的促炎细胞因子,而这些因子正是破坏血脑屏障的重要“凶手”。有了CEMIP一边加速大脑肿瘤细胞周围的血管生成,一边破坏大脑的“保护伞”,肿瘤细胞自然可以对大脑长驱直入,如入无人之境。所以,CEMIP就是脑转移瘤形成的幕后推手!

 CEMIP有望成为脑转移瘤的生物标志物

 既然CEMIP的功能逐步明确,这也意味着脑转移瘤的预防和治疗有了一个潜在的新靶点,这个靶点或许可以为广大脑转移瘤患者带来生的希望。未来CEMIP或许可以成为一种有效的生物标志物,让相关治疗都能正中要害,言之有物。相信这一天不会太远。

参考文献:

Gonçalo Rodrigues,et al.Tumour exosomal CEMIP protein promotes cancer cell colonization in brain metastasis.Nature Cell Biology (2019).

 

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