Nature子刊 | 揭秘胰腺癌转移真相

作者：Ruthy  来源：转化医学网

胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，早期确诊率不高，手术死亡率较高，治愈率很低。而且，无论手术与否，80%的胰腺癌患者最终都死于肿瘤转移，导致胰腺癌诊治相关研究陷入了僵局。近日，澳大利亚Garvan医学研究所和Kinghorn癌症中心的研究人员揭开了胰腺癌转移的真相！他们发现胰腺癌细胞可以对肿瘤微环境中的基质细胞进行“洗脑”与“改造”，让基质细胞“认敌为友”并协助其转移。而若能靶向该途径的相关分子，或许胰腺癌的治疗将不再是天方夜谭。

胰腺癌细胞vs基质细胞

胰腺癌基质主要由癌相关成纤维细胞(CAF)、免疫细胞和内皮细胞和其分泌的一些分子组成，占肿瘤组织近90%，换言之，肿瘤基质的“善恶”很大程度上决定了肿瘤组织的发生发展，而肿瘤组织想转移，自然也得问问基质是否同意。胰腺癌转移是一个多因素共同作用的多阶段连续过程，研究指出，肿瘤细胞与细胞外基质(ECM)的相互作用是发生侵袭转移的首要步骤。肿瘤基质的三大成分本应是机体免疫活动的重要成员，缘何成为了胰腺癌组织的“保护伞”与转移助力？这就得问问剩下那10%的细胞了，也就是胰腺癌组织的核心细胞——癌细胞。

CAF是绝大多数肿瘤基质的直接来源，数量不占优势的肿瘤细胞想要“以少胜多”，第一个要“策反”的就是CAF。研究发现，胰腺癌细胞可以“教育”肿瘤内部和周围的成纤维细胞，使成纤维细胞重塑基质，并与其他侵袭性较小的癌细胞相互作用，从而增强肿瘤组织的侵袭能力。研究人员对比了转移性胰腺癌和非转移性胰腺癌的基质，并进行了混合实验，发现被“策反”的CAF除了保护协助肿瘤细胞外，还可以帮助肿瘤细胞“洗脑”其他同类，这就导致“叛变”的CAF越来越多，恶性循环下，癌细胞周围都是“自己人”，又保护又助其转移，这就是癌细胞的“不战而屈人之兵”。

perlecan——“巧舌如簧”的“通讯员”

癌细胞与CAF的对比太过强烈，一开始如果癌细胞亲身上阵难保不被尚忠于机体的CAF斩杀。所以，癌细胞与CAF之间必然需要一个于双方都不陌生的“通讯员”，这就是perlecan。perlecan即基底膜蛋白多糖，是正常基质的重要成分，但胰腺癌组织中的perlecan不一样——它是癌细胞分泌的。癌细胞正是通过这一熟悉的成分降低了CAF的戒心，perlecan到达CAF后就开启了洗脑模式，将机体的保护者变成了肿瘤的守护神，实现了基质细胞和分子的全线“叛变”，促进了胰腺癌的侵袭与转移。研究人员发现，降低perlecan的表达不仅可以遏制胰腺癌的转移，还显著提高了胰腺癌组织对化疗的反应性，这就意味着，治疗胰腺癌或许不再是天方夜谭。

降低perlecan的表达抑制胰腺癌转移

但是这些研究结果目前尚局限于细胞和动物实验，尚需要更多数据对其加以证明。但其打开了胰腺癌治疗的一个新方向，为胰腺癌诊治带来了新希望，也许在不远的将来，能有更多好消息传来。

参考文献：

1.Claire Vennin et al.CAF hierarchy driven by pancreatic cancer celp53-status creates a pro-metastatic and chemoresistant environment via perlecan. NATURE COMMUNICATIONS.