慢性疲劳综合征也是种病？看看最新研究进展

当澄清了引起疾病症状和体征的潜在生物学异常时，一种临床表现就被确诊为一种疾病。

现在称为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合症（ME / CFS）的疾病最早在20世纪80年代中期被描述。那时，对其潜在生物学一无所知。事实上，由于许多标准的实验室检测结果是正常的，一些临床医生就向患者解释“没有任何问题。”当然，还有另一种解释： 标准的实验室检查可能不是确定潜在异常的正确检验方法。

在过去的35年里，许多国家数以千计的实验室研究已经证明涉及患者许多器官系统与ME / CFS存在潜在的生物学异常。2015年，美国国家科学院医学研究所得出结论认为，ME / CFS是一种严重的，慢性的，复杂的全身性疾病，通常可以极大地影响患者的生活，影响到美国约250万人，致使国家每年产生约170亿至240亿美元的直接和间接费用。

在过去几年中，美国国立卫生研究院（NIH）已经扩大了针对这种疾病的研究工作。它在美国国立卫生研究院临床中心启动了一项异常全面的多系统研究，资助了3个校外ME / CFS研究中心和1个数据协调中心，为7个现有拨款提供了补充支持，并定期就疾病的控制和预防进行电话会议。

2019年4月在美国国立卫生研究院举行的为期2天的会议突出了最近的进展。新的研究报告指出，这些研究在之前的报告中得到了加强。同样重要的是，此报告提出了几个可能的模型，可以解释已经描述的许多异常情况。

中枢和自主神经系统

自20世纪90年代初以来，多项研究将ME / CFS患者与年龄和性别匹配的健康人群对照进行了比较，发现中枢神经系统和自主神经系统存在异常。

◆神经内分泌异常是报告的第一个证据，涉及几个边缘 - 下丘脑 - 垂体轴（涉及皮质醇，催乳素和生长激素终产物）的损伤。在ME / CFS患者中观察到下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的一般下调，与在重度抑郁症中观察到的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的上调相反。

◆许多研究人员发现了认知功能受损，包括信息处理速度减慢，记忆和注意力受损，这些都是伴随精神疾病无法解释的。

◆磁共振成像显示白质中高信号的点状区域数量增加。功能性磁共振成像已经证明了对听觉和视觉挑战的不同反应以及对工作记忆的测试，以及不同大脑区域之间的连接改变。

◆正电子发射断层扫描和磁共振波谱最近已经证明ME / CFS患者具有广泛的神经炎症状态（特别是小神经胶质细胞的活化）以及胆碱 - 肌酐的比率增加和与疲劳水平相关的乳酸水平增加。脊髓液含有增加的组织损伤和修复蛋白质水平。

ME / CFS中反复证实了自主神经系统异常，尤其是与症状相关的全身和脑血流动力学改变。

代谢变化

最近，已经可以同时测量血液或其他液体样品中的数千种代谢物。几项此类代谢组学研究表明，在ME / CFS患者中，许多代谢物的水平低于正常水平，如冬眠时所发生的那样。来自所有来源的细胞能量受损，包括来自氧气，糖类，脂类和氨基酸的能量。换句话说，人体可能感觉它缺乏“能量”，因为它的细胞产生（并且可能使用）能量的问题。此外，许多研究已经报道了氧化应激和亚硝化应激的标志物（例如，诱导型一氧化氮合酶的水平增加）。

免疫学变化

在淋巴细胞中已经被报道了许多表型和功能异常。最一致的报道是活化的细胞毒性CD8+T细胞数量增加和自然杀伤细胞功能不良。ME / CFS患者的血液中许多细胞因子水平显着升高，特别是在患病的前3年。此外，许多循环细胞因子的水平与症状的严重程度正相关。还报道了脊髓液中几种细胞因子的异常水平。

此外，进行单一T细胞受体测序的研究人员报告了CD8+T细胞克隆的扩增；抗原靶标的表征研究正在进行中。

潜在的统一模型

如果ME / CFS反映了生物学古老的，进化上保守的对损伤或潜在损伤的反应的激活，病理性无法消除这些反应，或两者兼而有之。美国国立卫生研究院会议上的一些报告引用动物模型的研究表明，低级别的神经炎症会引发保护性的行为改变，包括活动和食欲减少以及睡眠增加；这有助于将可用能量集中在预防或治愈伤口上。这种刻板的行为改变可能是由“疲劳核”（一组神经元）引发的;反过来，细胞核由神经炎症产生的细胞因子触发。

神经炎症可能在不同的个体中具有不同的触发因素。在一些情况下，它可能由脑感染（例如慢性疱疹病毒感染），自身抗体，神经毒素或慢性应激诱导。在其他情况下，大脑外的炎症可能通过破坏多孔血脑屏障的体液信号和通过迷走神经发送的逆行信号激活大脑内的先天免疫系统。

在ME / CFS患者中观察到的相对低代谢状态也可能反映出第二种可能相关的生物学古老的损伤反应。这种代谢减退是在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中的持久状态（即发育幼虫阶段）和更复杂的动物的冬眠期间看到的。持久状态和冬眠允许感知重要威胁的动物减少不必要的、耗能的代谢过程，以保留重要功能所需的能量。即动物暂时牺牲其运作能力以保持活力。启动（和结束）持久和休眠的信号是已知的。研究人员正在研究ME / CFS患者是否已经激活（或未激活）低代谢状态。

结论

现如今比35年前更多地了解ME / CFS的基础生物学。很明显，许多生物学测量清楚地将ME / CFS患者与健康对照个体区分开来。

然而，ME / CFS研究的某些领域仍然是一项未知的挑战。研究尚未给执业医师提供重要工具助其临床诊断。一方面，目前还没有美国食品和药物管理局批准的治疗方法。另外一方面，尽管各种生物学测量将ME / CFS患者与健康对照区分开来，但尚未证实良好诊断测试所需的高灵敏度和特异性。然而，NIH会议（最近发表的9篇）中描述的一项小型研究（20例和20例对照）报告了诊断测试所需的完美敏感性；具有其他疲劳疾病的个体的测试特异性仍有待证实。

随着国际上对疲劳疾病的兴趣日益增加，以及NIH的研究支持越来越多，医生将不仅能向患者解释存在问题，而且可以随着病理生理学的研究进展提出相应的治疗方案。

文章来源：JAMA

文章标题：Advances in Understanding the Pathophysiology of Chronic Fatigue Syndrome

原文链接：https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2737854