揭秘肝再生新方法 解除表观基因组修饰的刹车装置

近日，纽约大学的研究人员发现了一种肝脏再生的新方法。通过敲除表观基因组中抑制“跳跃基因”(即转座子)的一个元件(Uhrf1)，可以重新分配表观遗传标记，解除肝再生的抑制，从而加快肝脏再生的过程。这项研究对于开发具有促进肝再生功能的药物具有重要的意义。

转座子能够激活基因组中的一些基因，该研究新发现了一种表观遗传补偿机制，这种调节机制能够保护基因组被转座子激活。当研究人员将这种表观遗传机制移除，使其不能发挥正常的调节基因表达功能时，发现一些肝再生的基因在切除部分肝脏后表达提前而且在后续的再生过程中持续激活。

对于人类而言，肝脏切除这类手术通常用于切除肝脏肿瘤，而且肝再生在肝脏受到损伤后发挥着重要的作用。这些发现对于理解肝再生过程是一个重大进步，肝再生在人类、小鼠和其它哺乳动物器官中是独有的。

图示: Uhrf1基因敲除小鼠肝脏正常

(A)野生型小鼠和Uhrf1基因敲除小鼠在10天、3周、8周时Uhrf1基因的的mRNA水平;(B)肝脏部分切除48h后野生型小鼠和Uhrf1基因敲除小鼠肝脏中Uhrf1蛋白表达水平;(C)代表性的野生型小鼠和Uhrf1基因敲除小鼠;(D)野生型小鼠和Uhrf1基因敲除小鼠的体重;

(E)具有代表性的野生型小鼠和Uhrf1基因敲除小鼠的肝脏;(F)苏木精伊红染色的野生型和Uhrf1基因敲除小鼠的肝脏;(G)肝脏部分切除前和滞后30h、48h的野生型和Uhrf1基因敲除小鼠的丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平;(H)对照和Uhrf1基因敲除小鼠肝脏基因表达变化。

纽约大学Abu Dhabi's Sadler实验室的研究人员在生物学副教授Kirsten Sadler Edepli的领导下，敲除了小鼠肝脏中一种关键的表观遗传调节元件，UHRF1。他们发现，当他们切除部分肝脏时，剩下的肝脏更容易快速的被促再生基因激活，而且这个再生过程持续的时间更长，从而促进了肝脏的再生。

表观基因组涉及到基因组的修饰，从而使某些基因处于激活状态，某些基因处于休眠状态。在休眠区域，这些休眠基因大多含有一些病毒或转座元件的残余。Barbara McClintok正是因为发现了转座子而在1983年获得了诺贝尔奖。

敲除UHRF1基因后，令人惊讶的是，实验结果并非如前期的研究那样，出现导致大量转座元件的的激活或产生相应的减轻转座元件激活的免疫反应。相反，他们发现另一层保护机制，即表观遗传标记(H3K27me3)。这个标记被启动子重新分配以抑制转座元件，当DNA甲基化缺失时，H3K27me3可以弥补DNA甲基化的缺失。当这个标记被重新分配时，它便不能抑制促进肝再生的基因。因此，缺乏UHRF1的肝脏能够更快地再生。

图示:Uhrf1基因敲除小鼠的细胞周期基因表达上调

(A)红色表示Uhrf1基因敲除小鼠肝脏中上调的基因，青色表示沉默的基因;(B)肝脏部分切除后Uhrf1基因敲除小鼠和对照小鼠的pH3水平;(C)对照小鼠和肝脏切除后的Uhrf1基因敲除小鼠肝脏占体重的比例。

“当H3K27me3补偿DNA甲基化的缺失时，这将为肝再生创造有利的表观遗传环境，”Sadler Edepli说，“发现能够修改表观基因组的药物并诱导表观基因补偿，从而在肝脏疾病或衰竭的情况下增强肝脏再生的能力，这将是令人兴奋的。” Shuang Wang是Sadler Edepli实验室的博士后研究员，她在西奈山伊坎医学院工作，与纽约大学洛杉矶分校的实验室成员以及纽约的 Emily Bernstein和Amaia Lujambio合作进行了这项研究。

总之，作者发现了一种肝脏再生的新方法。通过寻找合适的靶向表观基因组中转座子抑制性元件的化合物，可以开发出具有促进肝再生功能的药物，对于肝脏疾病的治疗具有重要的意义。

参考文献: Epigenetic Compensation Promotes Liver Regeneration. 2019

DOI: 10.1016/j.devcel.2019.05.034

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