张鸿祺：信号通路抑制剂是AVM靶向药物治疗的未来

脑脊髓血管畸形（AVM）是一种先天性的血管疾病，也是导致青少年脑和脊髓出血的主要病因，如不及时治疗可诱发严重后果。脑脊髓AVM的发生机制，是大家关注的热点问题。

首都医科大学宣武医院神经外科主任张鸿祺教授，在脑与脊髓血管病的治疗和研究方面有很深的造诣。从医30多年来，一直从事脑与脊髓血管病的外科和介入治疗，将显微手术和血管内治疗两项技术相互融合，积累了丰富的临床经验和研究体会。在脑动脉瘤、颅脑血管畸形、脊髓血管畸形等方面达到较好的治疗效果。

今年年初，张鸿祺率领的团队在《BRAIN》杂志发表了一项“High Prevalence of KRAS/BRAF Somatic Mutations in Brain and Spinal Cord Arteriovenous Malformations（KRAS/BRAF体细胞突变在脑和脊髓动静脉畸形中普遍存在）”的研究成果，揭示了脑脊髓AVM的重要遗传机制。研究人员是如何发现体细胞突变存在于脑脊髓AVM当中的呢？他们又是采用了怎样的方法得到研究结果的？为此，健康界对张鸿祺教授进行了专访。

“我们在脑脊髓AVM的临床诊疗当中，经常会遇到一些使用现代医疗技术无法治愈的困难病例，接受部分治疗的患者，还会出现复发、出血，造成严重的功能障碍。这类脑脊髓AVM目前没有合适的治疗办法。”正如张鸿祺所说，虽然近些年介入技术和复合手术技术的应用，使中枢神经系统动静脉畸形的治疗有了明显进步，但因对脑脊髓AVM发生机制的研究尚不充分，仍有半数以上的患者无法得到安全的治愈，让神经外科临床治疗面临很大困扰。

“这样的患者结局不好，我们在探索用什么办法能够让他们得到更好的治疗。”

临床上普遍认为AVM是一个相对惰性的病变，结构随时间的变化很缓慢，平时也没有特异性症状，当脑血管中的高速和大量的血流长期冲击血管后，可导致严重的破裂出血。

在数十年的临床实践中，张鸿祺团队发现，一些脑脊髓AVM病例当中竟存在类肿瘤性的生长行为。

“不管是接受过治疗或没接受过治疗的，有一些病例就像肿瘤一样在变化，它不断地在增长，不断地累及更多的范围，这样的血管畸形治疗起来非常困难，甚至不太可能治疗。”

这一非同寻常的发现，让张鸿祺团队在AVM遗传学研究方面取得了突破性进展。

“我们就开始朝着这个方向去研究”。

张鸿祺介绍，他们联合阜外医院汪一波教授团队，将AVM存在类肿瘤的生长趋势作为切入点，对肿瘤相关基因与脑脊髓AVM的关系进行深入研究。

“有人用带有遗传背景血管畸形来研究AVM，比如遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT），它的临床表现和病变结构与散发AVM是两回事。我们一直想是不是用其它办法再探索一下这个病变组织内的结构。”

于是，张鸿祺团队就通过二代测序的办法，使用包含442个常见肿瘤基因的Panel对21例脑AVM和10例脊髓AVM的病变组织进行了超深度的全外显子测序，并对较低丰度突变进行ddPCR验证。

“当然有不同办法，比如有人采用全基因组等筛查方式来做。但是这种像大海捞针一样，得到的指标、信息都不足以说明问题。”

张鸿祺认为，他们采用的这种基因突变的检测方法，对AVM内的结构探索更具有针对性。在研究中他们发现，AVM患者除了存在KRAS基因突变外，还存在BRAF基因（KRAS的下游基因）突变，并且KRAS/BRAF体细胞突变在87.1%的脑和脊髓AVM中都存在。

“2018年《新英格兰医学杂志》报道了AVM的KRAS 63%突变率，虽然我们同期独立做了类似的试验，但发表稍微晚了一些。我们的研究发现脑AVM和脊髓AVM都源于相同的体细胞突变，突变发生率更高。”与国外报道的研究结果相比，显然张鸿祺团队的研究结果更令人振奋，更具有信服力，为脑脊髓AVM的临床诊断、治疗和预后评估等方面提供了有利依据。

“KRAS/BRAF这两个基因是肿瘤发生和发展过程中非常重要的一个致病基因，能够充分解释部分AVM存在类肿瘤性的生长行为。”张鸿祺说，他们通过分析，发现病变组织中体细胞突变的丰度与病变体积及最大直径呈负相关，而与患者的年龄无关；突变细胞所占比例随病变体积增大而降低，而非随病变生长而升高，提示了内皮细胞的KRAS/BRAF突变可能为AVM的致病因素而非继发改变。

这项重要进展性研究，在国际上首次证实了肿瘤相关通路KRAS/BRAF体细胞突变在AVM中的核心作用。不仅对AVM遗传学研究具有临床意义，而且对药物靶向治疗AVM也有重要的参考价值。

那么，在临床工作中有什么推广和应用价值，降低脑脊髓AVM的发病率呢？

“在临床当中，有些单基因突变导致的疾病，有可能尝试用基因敲除或基因修饰的办法来根本解决问题。”

张鸿祺指出，体细胞突变实际上是局部一些细胞（不论原始细胞，还是后续成熟细胞）里并有的基因突变，使病变影响了发生发展的过程。但最根本的解决办法，是通过手术、免疫治疗、放疗或者栓塞的办法，把这些带有突变的基因细胞挖除、杀死。

“对于这种体细胞突变，需要在基因的通路上发现一些可用的靶点，用药物来抑制它。这是一个新的治疗思路。”张鸿祺坦言，RAS/RAF/MAPK信号通路抑制剂是AVM靶向药物治疗的未来，而近90%的体细胞突变率意味着未来药物靶向治疗时可能不需要再进行基因检测。

张鸿祺还提醒，对已确诊为脑脊髓AVM的患者，无需对其家族进行KRAS/BRAF体细胞突变的相关基因检测，因为这种体细胞突变并不遗传。

【专家简介】

张鸿祺教授，主任医师，博士研究生导师，首都医科大学宣武医院神经外科主任。1993年毕业于北京大学医学部（原北京医科大学）临床医学系，在协和医科大学获博士学位，师从我国著名神经外科专家凌锋教授和任祖渊教授。并多次在美国、法国、奥地利、日本等国深造。主要从事脑与脊髓血管病的外科和介入治疗，是同时熟练掌握显微手术和血管内治疗两项技术的神经外科专家。

目前担任世界介入神经放射联合会（WFITN）执行委员，亚洲及大洋洲介入神经放射联合会（AAFITN）执行委员、中国医师协会神经介入专业委员会主任委员、中华医学会神经外科分会常务委员、中国医师协会神经外科分会常务委员、中国卒中学会神经介入委员会副主任委员。《Interventional Neuroradiology》编委、《JNIS》中文版主编、《中国脑血管病杂志》、《中国微侵袭神经外科杂志》编委。

对颅内动脉瘤破裂出血早期规范治疗和未破裂动脉瘤出血风险进行大规模研究，不断优化、规范并普及推广颅内动脉瘤的治疗策略。

对于脊柱脊髓血管畸形，深入研究该疾患的显微解剖、胚胎发生、病理生理，创建动物模型，不断改进治疗手段，突破了临床医学的这个禁区，并建立了学术研究交流平台和长期随访体系，使我国在该领域居于世界领先水平。

承担和完成了国家及省部级的多项科研课题，包括国家十二五、十三五科技攻关和自然科学基金课题。

荣获敬佑生命·2018荣耀医者“金柳叶刀奖” 、王忠诚中国神经外科医师年度奖、北京市“十百千”卫生人才、北京市科技新星、北京市高校青年骨干教师、北京市十大杰出青年、北京市劳模等荣誉称号。

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