白桂芹教授：阻断乙肝母婴传播是控制乙肝流行的重要举措

十月怀胎，一朝分娩，对于母亲和其家庭来说，都是非常幸福的事。然而，对于患有某些疾病的母亲，能否生出一个健康的宝宝都未可知。因为母婴传播，孕育的过程也为病毒提供了可乘之机。我国是乙型肝炎的高发区，HBV母婴传播是慢性病毒携带状态的主要原因（90%），与慢性肝炎、肝硬化、肝癌的发生密切相关。阻断乙肝的母婴传播是控制我国乙肝流行的关键手段。

白桂芹教授

近日，西安交通大学第一附属医院白桂芹教授就乙肝母婴阻断关键技术的临床应用和进展进行相关讲座，健康界整理如下：

一、HBV母婴传播的危险因素

HBV母婴传播的危险因素包括孕产妇高HBVDNA载量，HBeAg阳性、耐药病毒、HBV基因等。

其中，高HBVDNA载量是围产期传播最强的独立危险因素。尤其在母亲病毒载量>10⁶拷贝/ml且HBeAg为阳性的情况下，母婴传播危险更高^[1]。

大量研究发现，当母亲病毒载量<10⁶拷贝/ml时，围产期传播率为0；当母亲病毒载量为10⁶-10^6.99拷贝/ml时，围产期传播率为3.2%；当母亲病毒载量为10⁷拷贝/ml时，围产期传播率为6.6%；当母亲病毒载量为10⁸拷贝/ml时，围产期传播率为7.6%-12.6%；

二、妊娠前筛查与治疗

准备妊娠的女性应进行HBV血清学标志物的筛查^[2]。一旦HBsAg阳性，应进一步检查HBeAg、HBVDNA、肝功能（ALT）和肝脏超声，对乙肝严重程度进行评估，使乙肝感染的育龄女性做到计划妊娠。  

应该明确：育龄妇女无论是HBV携带者，还是慢性乙肝（CHB）患者，及代偿期肝硬化，均可以妊娠。

对于ALT>5×正常值上限（ULN）或肝硬化患者应立即抗病毒治疗，待病情稳定后再妊娠。

育龄期妇女乙肝抗病毒治疗的药物主要有两大类，一类是α-干扰素，另一类是核苷（酸）类似物。

注意：α-干扰素有抗增殖和致畸作用，因此治疗期间要严格避孕。停药半年以上再考虑妊娠。对于应用α-干扰素抗病毒治疗过程中意外妊娠的患者，需要终止妊娠。

核苷（酸）类似物中，恩替卡韦（ETV）和替诺福韦（TDF）抗病毒作用较强且耐药发生率也较低。对于抗病毒治疗过程中意外怀孕的患者，其中TDF对妊娠无影响，可继续妊娠。如用ETV治疗，也不需要终止妊娠，可患者TDF治疗后继续妊娠。对于已经诊断为肝硬化且准备妊娠的患者，最好采用TDF抗病毒治疗^[3]。

三、妊娠期治疗与管理

1. 筛查：所有在门诊初次产检的孕妇，按要求筛查乙型肝炎、梅毒和艾滋病^[4]。对于HBsAg阳性的孕妇，需进一步检测HBVDNA水平、肝功能指标和上腹部超声。

2. 评估：首先要区分孕妇是处于乙肝免疫耐受期的携带者还是乙肝活动的患者，为孕产妇健康和围产期HBV传播危险分层管理^[5]。

乙肝活动孕妇的治疗：

妊娠期乙肝活动可能导致孕妇出现肝功能衰竭，危机孕妇生命。及时的抗病毒治疗即可使孕妇肝功能迅速恢复，完成足月妊娠，还可降低新生儿感染HBV的风险。

注意：以治疗乙肝活动为目的而服用抗病毒药物的孕妇，产后不建议停药。

慢性HBV携带者孕妇的管理：

（1）慢性HBV携带者孕妇，若孕妇HBVDNA≥2×10⁶IU/ml，在充分沟通和知情同意的情况下，可于妊娠24-28周进行抗病毒治疗。

注意：服药期间，每1-2个月监测肝功能及病毒学指标；

以阻断母婴传播为目的而服用抗病毒药物的孕妇，一般建议产后1-3个月停药。

（2）若孕妇HBVDNA<2×10⁶IU/ml,则不予干预，严密观察。

孕妇抗病毒治疗选择（核苷类似物）：

核苷类似物（拉米夫定、替比夫定和替诺福韦），模拟核苷酸的结构，但却不具有核苷酸的功能。因此在乙肝病毒DNA合成过程中，核苷类似物可以掺入进去，但却不能合成有正常功能的核酸链，从而使乙肝病毒的复制终止。

经过全球多中心临床试验和中国临床应用显示，妊娠期应用后可降低血中HBV DNA的浓度，转氨酶至正常，降低HBV母婴传播的风险；

使分娩时血中HBV DNA降至正常或接近正常，降低产时感染，增加了新生儿的安全性。降低转氨酶水平，改善凝血功能，增加了孕妇分娩的安全性。

使产褥期血中HBV DNA和转氨酶正常，减少新生儿感染。降低产后肝炎爆发的可能性。

替诺福韦（TDF）属于FDA妊娠安全性B级药物。TDF是一种核苷逆转录酶抑制剂，具有高效的胎盘运输功能，抗病毒活性更强大，肾毒性较小。TDF单一治疗对不同耐药变异位点的HBVDNA均有显著的抗病毒作用，是妊娠期耐药患者的最佳选择。 因此，目前替诺福韦是妊娠期治疗HBV 感染的首选。 

四、HBsAg阳性孕妇分娩管理

分娩方式与母婴传播风险没有确切关系，根据产科指征决定分娩方式 ^[6]。

HBV具有高度传染性，尤其针刺伤暴露的传染性比HIV强100倍。针刺伤感染HBV的风险从1%-6%（HBsAg阳性，HBeAg阴性）到22%-40%（HBsAg阳性，HBeAg阳性）。

新生儿出生后立即移至复苏台，离开母血污染的环境；彻底清除体表的血液、黏液和羊水；处理脐带前，需再次清理、擦净期待表面血液等污染物，按操作规范安全断脐。

联合免疫预防

预防围产期传播最有效的方法是通过新生儿暴露后免疫预防，暴露后预防包括乙肝免疫球蛋白（HBIG）和乙肝疫苗接种。注射乙肝疫苗35-40天对HBV产生主动免疫力。通过被动免疫，HBIG提供了直接的保护，其半衰期17-20天，乙肝免疫球蛋白最晚注射时间不能超过生后一周。

1992年，世界卫生组织建议所有国家将乙型肝炎疫苗列入常规免疫计划。我国自2002年乙肝疫苗免费注射，自2010年开始，对HBsAg阳性母亲所生新生儿采用HBIG和乙肝疫苗的联合免疫策略。联合免疫策略已被证实是目前预防HBV母婴传播最有效的措施，预防HBV传播的疗效高达90%-95%^[7]。

新生儿疫苗接种

HBsAg阳性母亲所生新生儿应该在出生12小时内，不同部位接种HBIG 100IU+乙肝疫苗10mg/0.5ml,并在婴儿1月龄和6月龄时分别注射第二针和第三针乙肝疫苗10mg/0.5ml。（注：第一针和第二针疫苗接种至少间隔1个月，第二针和第三针疫苗接种至少间隔2个月，第一针和第三针疫苗接种至少间隔4个月）。

低体重和早产儿疫苗接种

HBsAg阳性母亲所分娩体重低于2000g或早产儿需要接种4真疫苗。

母亲HBsAg阳性，新生儿应该在出生12小时内，不同部位接种HBIG 100IU和乙肝疫苗10mg/0.5ml,并于1、2、7月龄时各注射一针乙肝疫苗10mg/0.5ml。

HBV感染确定

对完成全程联合免疫的婴幼儿，应于接种第三针乙肝疫苗后1个月，检查HBV血清学标志物，评价阻断是否成功。出生血HBsAg阳性不能作为新生儿感染HBV的指标。

（1）免疫接种成功：婴儿完成全程免疫接种1月后随访，如果HBsAg阴性，同时抗HBs阳性表明免疫接种成功。

如果抗HBs<100mIU/ml,则为低应答；

如果抗HBs≥100mIU/ml,则为中强应答；

（2）发生母婴传播：婴儿完成全程免疫接种1月后随访，如果HBsAg阳性，同时抗HBV DNA阳性即为阻断失败，婴儿感染HBV。

（3）免疫接种无应答：婴儿完成全程免疫接种1月后随访，如果HBsAg和抗HBs均为阴性，无论抗HBe及抗HBc阳性与否，检疫检查HBV DNA，如果HBV DNA为阴性，则使用乙肝疫苗10mg/0.5ml，重复0-1-6程序，完成补种后1个月，再检查HBsAg和抗HBs，了解免疫应答和HBV感染情况。

五、母乳喂养

（1）如果母亲未服用抗病毒药物，新生儿接受规范的联合免疫后，鼓励母乳喂养。

（2）以阻断母婴传播为目的而服用抗病毒药物的孕妇，分娩后停药，停药后即可以母乳喂养。

（3）若母亲正在服用抗病毒药物，暂时不建议母乳喂养^[8]。

六、HBsAg阳性孕妇，孕妇能否行产科有创操作

对于HBsAg阳性孕妇鼓励进行非整倍体无创基因检测。

对于高病毒载量的孕妇行有创操作如羊膜穿刺，HBV DNA载量>200000IU/ml(>10⁶拷贝/ml)的情况下，宫内传播的风险增加。如果孕产妇HBV DNA载量>10⁷IU/ml,其围产期传播的风险与羊膜穿刺术有关。

总之，虽然母婴传播是乙肝病毒的重要传播方式之一，但只要在围产期进行科学的防治，是可以有效的阻断乙肝的母婴传播的。

参考文献：

[1] 刘会敏，等.《2017年加拿大妇产科医师协会临床实践指南：乙型肝炎与妊娠》摘译，1663-8.

[2] 侯金林。乙型肝炎母婴阻断临床管理流程[J].中国肝脏病杂志，2017，25（4）：254-256.

[3] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会。慢性乙型肝炎防治指南2015年更新版[J].中国病毒病杂志，2015，5（6）：401-424.

[4] 国家卫生和计划生育委员会。预防艾滋病、梅毒和乙型肝炎母婴传播工作实施方案（2015年版）。

[5] 丁洋、窦晓光. 妊娠期慢性乙型肝炎发作抗病毒治疗策略[J].中国实用内科杂志，2017,37（12）：1047-1048.

[6] Hu Y Chen J. Wen J. et al. Effect ofeiective cesarean section on the risk of mother-to-child transmission of hepatitis B virus. BMC Pregnancy Childbirth. 2013,13:119.

[7] Kang W. Li QF, Shen LP et al. Risk factors related to the failure of prevention of hepatitis B virus mother-to-child transmission in yunnan,China.[J]. vaccine , 2017,35:605-609.

[8] 中华医学会妇产科学分会产科学组.乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南.中华妇产科杂志，2013，48（2）：151-4.

专家简介：

白桂芹，教授，主任医师，博士研究生导师。

现任西安交通大学第一附属医院妇产科副主任,基因联合实验室主任。陕西省科技创新团队负责人。

兼任中国医师协会妇产科分会生育调控专委会副主任委员，中国研究型医院学会妇产科专委会常务委员，中华医学会妇产科分会计划生育学组委员，中华医学会围产医学分会重症医学学组委员，中国医师协会妇产科分会母胎医学专委会委员,陕西省性学会围产医学分会主任委员，陕西省围产医学分会常委，陕西省保健协会肝病防治专业委员会乙肝母婴阻断学组副组长。中国妇幼保健杂志的编委。

2012年赴美国田纳西大学健康科学中心妇产科做访问学者一年。主持国家自然科学基金面上项目3项，主持陕西省重点科技创新团队项目1项，主持国家计生委科技发展中心项目1项，主持吴阶平基金项目1项，主持陕西省重大科技统筹基金1项。获陕西省科技进步奖二等1项（第一负责人）。获资350万余。发表科研论文50余篇。