血友病患者的期待：用药何时能不再奢侈？

今天（4月17日）是第28个世界血友病日，主题是“人人享有治疗”（Treatment for All is The Vision for All）。

根据《血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版）》介绍，血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为A型血友病和B型血友病两种。

前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。大约10000 个人中有1人患先天性血友病。

据统计，我国约有血友病患者13.6万，其中A型血友病患者占绝大多数，占比80%～85%，B型血友病患者占15%～20%。大多数患者的主要治疗方式是按需治疗而非规范化预防治疗。有研究表明，约80％的血友病患者在3至6岁时开始出现关节出血，12岁以上的患者几乎都有关节变形。

2018年，国家五部委出台首批罕见病目录，血友病被列入其中，作为第36项疾病病种。随着治疗药物的多样、药企纷纷入局、政策支持，让每一位血友病患者享有治疗将渐渐不再奢侈。

凝血因子药物

当今治疗血友病的方法明确，即通过注射把缺少的凝血因子注入血液中。当有足够的凝血因子到达出血点时，患者的出血即停止。

据世界血友病联盟（WFH）发布的第二版《血友病管理指南》，对血友病的预防治疗就是通过静脉注射因子浓缩剂以防止预期性出血。

目前，所有凝血因子均要求两步灭活，其生产工艺不难，安全性及产品的治疗有效性（产品比活性）最为关键。

国内的凝血因子Ⅷ市场主要还是人凝血因子Ⅷ，根据中国医药工业信息中心PDB数据库，2015年国内已上市的人凝血因子Ⅷ的生产厂家主要来自于Bayer（拜耳）、上海莱士血液制品股份有限公司、山东泰邦生物制品有限公司、河南新乡华阑生物工程有限公司以及绿十字（中国）生物制品有限公司，而重组人凝血因子Ⅷ则来自于Baxter（百特）、Bayer（拜耳）以及Wyeth（惠氏）3家外资药企。

而对B型血友病患者，则只有惠氏1家企业生产重组人凝血因子Ⅸ。

除了常规的凝血因子浓缩物外，《指南》还推荐了其他药物，指出对很多病例有相当大的价值，例如去氨加压素和氨甲环酸等。

 正在改变的市场

血友病是一种终生的慢性疾病，众多药企看到了其背后的利润。

众所周知，整个血友病市场药物价格普遍很高。这些制药商通常不是在价格上竞争，而是在临床获益（例如药物作用的持续时间）方面竞争，以及通过密集营销，获取潜在的患者池。

部分血友病患者在频繁的凝血因子注射后体内会产生抑制物，即抵抗药物的抗体，使治疗效果大打折扣，这也是当前治疗方式下最严重的并发症之一。

据估计A型血友病患者在治疗过程中，产生抑制物的比例约25-30% ，B型血友病患者产生抑制物的比例约1-6%。

对于伴抑制物的血友病患者，最好进行预防性治疗。即无论出血与否，每个患者每周都可以注射3-5次凝血因子，以预防出血。长期接受标准化的预防治疗，能够使患者实现零出血的目标，减少关节损伤和残疾，患者可以正常地上学、工作，生命质量得以有效改善。

目前大部分欧美国家已经实现预防治疗，而中国血友病治疗率低，超过30%的确诊患者不治疗或偶尔治疗，不足10%的患者接受规范治疗。

2017年，欧洲五国（法国、英国、德国、意大利、西班牙）和美国的血友病药物市场规模为65亿美元，几乎全部为凝血因子药物；预计2027年这一市场将会突破100亿美元大关，市场开始分化，凝血因子市场规模为67亿美元，非凝血因子非基因治疗药物市场规模21亿美元，基因治疗市场规模12亿美元。

如图所示。

欧洲五国和美国的血友病药物市场格局

血友病A治疗药物将成为这一增长的主要推动力量，一是因为血友病A的高患病比例（80%），二是目前血友病A的治疗水平并未显著提高，临床需求强劲。未来，血友病B药物市场的竞争将会非常激烈，因为长半衰期凝血因子IX已经应用于临床。未来10年，非凝血因子药物（基因治疗、单抗类药物）会逐步占领市场份额，但凝血因子药物仍然会是市场的主导力量。

部分血友病在研药物

中国血友病患者的期待

目前在国内已上市治疗A型血友病的药物有人凝血因子Ⅷ，注射用重组人凝血因子Ⅷ，注射用重组人凝血因子Ⅶa；治疗血友病B的药物主要有注射用重组人凝血因子Ⅸ，注射用重组人凝血因子Ⅶa，人凝血酶原复合物。

不过，目前能够国产的仅有2个品种，分别是人凝血因子Ⅷ和人凝血酶原复合物，且由于生产这两种药物要求的技术含量甚高，国内目前获批生产的企业寥寥无几。

生产人凝血因子Ⅷ的企业有华兰生物工程股份有限公司、绿十字生物制品、上海莱士血液制品等企业，生产人凝血酶原复合物的有上海莱士血液制品、华兰生物、上海新兴医药等企业。

其它，如注射用重组人凝血因子Ⅷ，注射用重组人凝血因子Ⅸ，注射用重组人凝血因子Ⅶa3种药物只能靠进口。

3个进口药在市场上分布较广，而且价格昂贵，相对于可以国产的人凝血因子Ⅷ200IU*1这个规格2017年的平均中标价（408.4元），高出2倍甚至十几倍。

2018年底国家药品监督管理局批准罗氏制药艾美赛珠单抗注射液的进口注册申请。这款药物用于存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者进行常规预防性治疗，以防止出血或降低出血发生的频率，这也是目前首个可每周一次进行皮下注射的预防性治疗药物。

2017年11月，艾美赛珠单抗率先在美国获批注册上市，随后被中国药监部门纳入优先审评审批目录，即进入“绿色通道”。罗氏制药相关工作人员向媒体透露，这款药物正式上市时间或许要等到2019年第一季度。

新药更长的效期令不少患者期待，但后续药品定价、能否进医保也是患者关注和顾虑的。据媒体披露的价格，目前艾美赛珠单抗在美国的定价为第一年用药成本48.2万美元，此后每年44.8万美元，相当于约300万元人民币。

随后，在今年1月12日，拜耳医药保健有限公司宣布，其2018年7月在中国获批的血友病新药科跃奇(注射用重组人凝血因子Ⅷ)正式上市，用于成人和儿童A型血友病患者的治疗(常规预防、按需治疗、围手术期出血的管理)。

目前，FⅧ替代疗法是治疗或预防出血的标准治疗方法。替代疗法通过将FⅧ输入体内替代缺失的FⅧ，达到治疗或预防出血的目的。A型血友病FⅧ替代疗法分为预防性治疗和按需治疗，预防性治疗即定期输入替代性FⅧ预防出血，按需治疗则是在患者出血时立即输入FⅧ即刻迅速止血。

《血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版）》强调，对血友病患者应积极推进规范化预防治疗的普及，尤其是儿童患者，可首选获得国际权威医生组织推荐的基因重组FⅧ尽早进行预防性治疗。

中国工程院院士、江苏省血液研究所所长阮长耿表示，治疗血友病将经历从止痛、按需治疗、低剂量预防治疗至个体化精准预防治疗的过程。目前，我国血友病患者基本可以按需治疗，但预防性治疗远未得到普及。数据显示，国内接受预防治疗的血友病患者仅占10%。

而中国血友病患者的数量还在以每五年70%的比例增长。面对血友病患者如此严峻的增长速度，市场对药物的需求量将会日益增大。

不过，就目前国内相关产品的上市和市场情况来讲，不仅满足不了患者的需求量，更不能减轻患者的经济负担，尽管以上提及的5个品种有4个（除注射用重组人凝血因子Ⅶa）已经纳入医保，但是医保可以报销的也是少数费用，大多数还是要血友病患者自己承担。

庆幸的是，国内企业从未停下过研发血友病药物的脚步。目前已有企业拿到生产批件的品种，如人凝血因子Ⅷ和人凝血酶原复合物，还有很多企业正在努力申报临床或生产；只能依靠进口的品种，也有国内企业正在申请相关新药。

CDE共受理的人凝血酶原复合物新药批件共28个，其中报临床17个，报生产11个。报生产的11个批件中，南岳生物、山西康宝生物为2017年新申报企业，前者为上市申请，后者已被纳入优先审评审批品种。

另外，仅依靠进口的3个品种中，只有注射用重组人凝血因子Ⅷ有国内企业申报新药的记录，共9条，都为报临床。其中正大天晴和神州细胞工程两个公司的批件已批准临床。

期待更多企业的入局后，不仅可以提供做种治疗方法供患者选择，还能降低药价，减少血友病患者的经济负担。