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饮酒对慢性乙型肝炎患者疾病进展和抗病毒治疗的影响

2019-03-12 临床肝胆病杂志 / 临床肝胆病杂志
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慢性HBV感染者饮酒的流行病学情况、酒精与HBV感染的相互作用机制以及饮酒对抗病毒治疗预后的影响综述如下。

HBV感染和酒精是全球范围内引发肝脏疾病的两大主要原因。近年来,HBV感染者饮酒问题受到越来越多研究者的关注。酒精可通过多种机制影响慢性乙型肝炎(CHB)患者的疾病进展。与单纯CHB患者相比,大量饮酒的CHB患者病情更重,且预后更差。现就慢性HBV感染者饮酒的流行病学情况、酒精与HBV感染的相互作用机制以及饮酒对抗病毒治疗预后的影响综述如下。

1.慢性HBV感染者饮酒的流行病学情况

我国慢性HBV感染者约8600万,慢性HBV感染流行率约为6.1%。根据世界卫生组织报告,2016年我国15岁及以上人群饮酒率约为68.6%,其中间断酗酒人群约为22.7%。随着病毒性肝炎的有效控制,我国酒精性肝病(ALD)患者所占比率呈上升趋势。2013年,北京市ALD流行病学调查显示,北京地区成人ALD流行率为4.1%。临床上,饮酒或酗酒的CHB患者并不少见。Yi等报道,2016年韩国全国健康营养调查显示,成年男性CHB患者饮酒率为70.4%,高危饮酒率为17.6%;成年女性饮酒率为45.9%,高危饮酒率为3.8%。Park等对CHB患者饮酒的危险因素的分析结果显示,受教育程度低、超重以及吸烟的CHB患者更容易饮酒。Vinikoor等对赞比亚211例HIV/HBV共感染者采用尿液乙基葡糖苷酸(EtG)方法进行饮酒检测,结果显示64%(135/211)患者均存在饮酒,有害饮酒率为50.2%(106/211)。笔者对北京地坛医院2009年1月-2018年12月住院的20 852例CHB患者进行分析,结果显示合并ALD患者比率为6.01%(1254/20 852)。此外,有研究探讨了ALD患者合并CHB的流行情况。Vatansever报道,土耳其817例ALD患者中HBsAg阳性率为19.5%。Schmidt等报道,德国460例酒精依赖患者中抗-HBc阳性率为8.3%。不同地区的CHB流行率不同,对应的ALD合并CHB的情况也各不相同。目前,关于我国CHB患者饮酒情况以及ALD合并CHB的流行病学情况尚无全国范围内的大样本报道。

2.饮酒对CHB疾病自然史的影响

从CHB的角度来看,Lin等对我国台湾地区764例肝硬化患者进行回顾性分析,平均随访2.9~5.2年,结果显示大量饮酒(酒精摄入≥80 g/d,时间≥5 年)的乙型肝炎肝硬化患者发生肝癌风险明显高于单纯CHB患者(9.9% vs 4.1%,P<0.001,相对危险度=1.3)。荟萃分析也提示大量饮酒的CHB或乙型肝炎肝硬化患者发生肝癌的风险显著增加。与单纯ALD类似,CHB合并ALD的预后与饮酒量明显相关,但少量饮酒对CHB预后影响的结果尚不一致。台湾REVEAL-HBV研究中对少量饮酒与CHB疾病进展相关性研究提示,饮酒可以增加CHB患者肝细胞癌的发生风险(风险比=1.6)。Stroffolini等按照饮酒量将CHB患者分为饮酒量>3个饮酒单位/d组与饮酒量1~3个饮酒单位/d组,结果提示2组患者进展为肝硬化的优势比(OR)分别为4.8、0.2。但是,Ong等研究提示,在CHB患者中,轻至中度饮酒者的肝纤维化程度与不饮酒者无明显差异。基于现有研究,可以基本明确大量饮酒将显著影响CHB的疾病进展与预后,少量饮酒与CHB疾病进展的相关性目前仍存在分歧。考虑到目前对于CHB患者的安全饮酒剂量尚未达成共识,因此相关推荐意见仍是禁酒。分析上述研究结果存在差异的原因,考虑一方面在于不同研究中对于酒精使用的定量标准以及患者真实饮酒量的判定存在一定差异,另一方面在于不同人群可能对于酒精相关损害的耐受度存在差异,包括不同人群表现出的乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶、PNPLA3等基因多态性均对酒精相关损害的预后产生影响。

从ALD的角度来看,合并HBV感染对于ALD进展也存在影响。Tekin等报道土耳其148例ALD患者中合并CHB的比率为29.1%(43/148),与单纯ALD患者相比,合并CHB患者的肝癌发生风险明显升高(16.3% vs 2.9%,P=0.007)。Kwon等研究表明,ALD合并CHB患者不仅肝癌发生率更高,且较单纯CHB患者,其进展为肝癌的时间缩短了约10年。实际上,不仅合并现症HBV感染的ALD患者的预后会受到影响,既往曾感染HBV同样对ALD患者的预后存在影响。Zhang等将254例酒精性肝硬化患者分为抗-HBc阳性组与抗-HBc阴性组,结果显示抗-HBc阳性组患者病情较抗-HBc阴性组患者更重,且抗-HBc阳性是ALD患者死亡的高危因素。因此,针对ALD患者的管理中应包含HBV感染的筛查。

3.酒精对HBV感染疾病进展的影响机制

酒精引起的肝损伤机制主要包括酒精代谢产物乙醛及其加成物相关损伤、脂肪变及氧应激损伤以及酒精引起肠道微生态紊乱相关损伤。酒精对CHB患者病情的影响一方面是在于酒精与HBV各自发挥的致病作用,另一方面在于酒精与HBV感染存在相互影响。就前者而言,HBV与酒精在导致肝损伤方面存在共同的通路。Mansouri等报道,酒精与HBV均可引起线粒体损伤,酒精在体内代谢过程中消耗氧化态烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),升高还原态烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)/NAD+比值,抑制线粒体游离脂肪酸的β氧化,从而导致脂肪变的发生。而HBV一方面可以通过HBx蛋白增加线粒体活性氧(ROS)合成,降低线粒体跨膜电压,改变线粒体钙离子稳态,另一方面HBV还可以影响线粒体自噬。Zheng等报道HBV与酒精可以通过调节长链非编码RNA(lncRNA)的方式参与肝癌的发生,在饮酒的CHB患者中有53条 lncRNA表达异常。一方面提示这些lncRNA参与了饮酒的乙型肝炎患者肝癌的发生,另一方面也提示可以考虑将这些lncRNA用于肝癌的早期诊断。

现有多项研究表明,酒精可以影响HBV的转录复制并放大HBV的损害作用。黄娟娟等研究提示,HBV转基因小鼠给予酒精饲养后HBV DNA水平升高,肝脏炎症加重,纤维化相关通路被激活。给予转基因小鼠核苷类似物及保肝治疗后,小鼠HBV DNA水平及肝损伤将会减轻。Larkin等研究表明,给予转基因小鼠慢性酒精喂养可以增加HBV复制,其HBsAg、HBV DNA水平较前提高7倍。Min等研究提示,酒精可以通过CYP2E1介导的依赖氧化应激机制加强HBV反式激活,也可以通过不依赖氧化应激的方式增强人肝癌细胞中HBV启动子的转录活性,这可能是酒精促进HBV复制的可能原因。 此外,Kim等研究显示,乙醇喂养的小鼠的基础核转录因子-κB(NF-κB)水平升高约2倍,且在乙醇处理后,其转染HBx的能力进一步加强,两者的叠加作用增加了肝细胞中NF-κB的激活,进而影响肝脏炎症进程,还可以影响与TNFα相关的肝细胞凋亡,共同作用于激活子蛋白-1,从而影响肝癌的发生。上述研究结果表明,合并HBV感染可以加重ALD病情。对于HBV加重ALD的可能机制,Wang等通过ALD小鼠模型转染HBV蛋白组分质粒的研究提示,转染HBV的核心蛋白质粒可以促进ALD小鼠的胆固醇合成,促进ALD脂肪变的发生。此外,就性别而言,女性较男性CHB患者饮酒后肝损伤更重,发展为肝硬化等风险更高。

4.酒精对CHB患者抗病毒治疗的影响

酒精对CHB患者抗病毒治疗的影响包括治疗指征与治疗效果2个方面。在CHB患者抗病毒治疗指征中,ALT是判断是否抗病毒治疗的重要依据。Spradling等对1090例CHB患者随访10年的结果表明,ALT水平升高的原因中仅有48.4%为乙型肝炎活动,30.8%可归因于饮酒。因此,如果不详细询问CHB患者的饮酒情况,可能会造成乙型肝炎的过度治疗。临床实际中,许多患者倾向于隐瞒饮酒史或报告的饮酒量低于实际饮酒量,对临床诊疗造成困难。Staufer等对奥地利172例否认饮酒史而诊断为非酒精性脂肪性肝病患者采用头发EtG检测来评价饮酒情况,结果表明33.1%的患者存在饮酒而最终更改诊断为ALD。此外,饮酒也可以影响CHB患者的经济状况从而影响治疗可及性,还可以影响患者抗病毒治疗的依从性从而影响抗病毒疗效。

酒精对CHB患者干扰素治疗效果的影响目前报道尚不多见。在慢性丙型肝炎应用干扰素治疗的研究中,酒精可以加重氧化应激损伤,通过影响JAK-STAT通路影响抗病毒疗效,考虑到干扰素抗HBV治疗效果也与JAK-STAT信号通路有关,因此酒精也可能影响CHB患者干扰素治疗的效果。在酒精对核苷(酸)类似物疗效的影响方面,Chung 等报道显示,88例初治CHB患者接受恩替卡韦抗病毒治疗,其中17例患者为酗酒患者,随访12个月,酗酒者与非酗酒患者在HBV DNA阴转率及HBeAg血清学转换率方面存在明显差异,酗酒者ALT复常率明显低于非酗酒患者。ALD在病理上首先表现为脂肪性肝病,而受控衰减参数(CAP)是评价脂肪肝的重要方法。Chen等报道高CAP值HBV感染者抗病毒疗效更差。因此,初步证据提示饮酒可能会影响CHB患者抗病毒治疗效果,但尚需进一步研究明确。

5.小结

综上所述,我国存在大量CHB与ALD患者,ALD合并CHB患者在临床上常见。CHB与ALD可以通过多种机制互相影响疾病进展,CHB合并ALD患者的病情进展更为迅速且预后更差。饮酒还有可能影响CHB患者的抗病毒效果,但尚需进一步调查明确我国CHB患者合并ALD的现状,并明确CHB与ALD相互影响的机制。临床上应进一步规范CHB患者的戒酒管理,减轻患者酒精性肝损伤并减少饮酒对治疗效果的影响。

引证本文:

刘晨, 邢卉春, 成军, 等. 饮酒对慢性乙型肝炎患者疾病进展和抗病毒治疗的影响[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(3): 472-475.

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