《Cell Systems》发布最新研究：癌症是人类在进化中增强适应性所付出的代价

日前，国际著名学术杂志《Cell》子刊《CellSystems》最新发布的文章显示，人类的衰老疾病包括癌症实际上是人类在进化中增强适应性所付出的一个代价。

这篇文章是由来自MDAnderson安德森癌症中心的梁晗团队发表的。梁晗团队通过探索衰老相关疾病和人类与黑猩猩遗传分歧之后增强子获得之间的关系，从而分析灵长类动物增强子演化过程。

他们发现：神经组织特异性增强子高达5倍的演化速率，约100多个人类特异性增强子在适应性的演化过程中被固定下来。这些增强子与癌症预后且与癌症驱动基因相关，在其附近富集着与衰老相关疾病相关的基因。使用CRISPR/Cas9，他们证实了在chr8p23.1上的一个增强子与REST作用相反，REST在阿尔茨海默病中扮演着转录抑制子的作用。

梁晗团队的这一研究暗示了衰老相关疾病的演化起源：人类神经特异性表达增强子的副作用。因此，人类宏观演化的适应性分子变化可能会使现代人类对疾病显得脆弱。

据了解，梁晗团队的研究者使用来自FANTOM项目的组织特异性增强子数据，将这些增强子与其他4类灵长类动物（黑猩猩，大猩猩，红毛猩猩，猕猴）的基因组进行比较，根据这些增强子是否在这四类动物中有同源序列来判断其起源。通过一系列演化树计算，发现神经干细胞特异性和神经元特异性增强子在特属于人类演化树分支上演化速率最快，在人类和黑猩猩演化分开后，这些增强子演化速率加快高达4倍以上。

研究者最终鉴定到93个非冗余人类神经组织特异性激活增强子，并命名为hEANTs。hEANTs演化加速的情况有可能是由于负选择或者正选择。基因集富集分析发现hEANTs附近基因作用于轴突导向过程，此过程对大脑发育至关重要。通过对1000GenomesProject数据进行人群遗传分析，发现71%的hEANTs具有负Fay&Wu'sH指数，其为近期正选择的一个特征，这一比例高于其他人类特异性增强子和背景增强子，暗示着正选择在hEANTs演化中扮演着重要角色。有意思的是，这种适应性选择特异性发生于增强子，特异性表达于神经组织的基因编码区非常保守。

根据拮抗基因多效性衰老理论，梁晗团队的研究者认为，hEANTs 可能会产生一些有害的表型，导致衰老相关疾病。为了检验这一猜测，研究者将目光聚焦在与衰老相关的癌症上。在TCGA 23种癌种中，发现和其他增强子相比，2倍预后增强子富集于hEANTs。研究者还发现在多个癌种中，hEANTs与多个癌症驱动基因如TP53, PTEN和 EGFR扩增或者缺失相关。这些发现表明hEANTs参与到癌症的发展过程中。

为进一步验证hEANTs对其他衰老相关疾病的影响，梁晗团队的研究者挑选了阿尔茨海默病，帕金森综合征，高血压，二型糖尿病，骨质疏松症等五种老年病，分析其易感位点，发现11 个hEANTs附近基因与这些易感位点相关。相反的，一个hEANTs缺失了的临近基因相关易感位点与5个典型的儿童疾病相关，包括哮喘、孤独症、幼年型关节炎、镰状细胞性贫血、一型糖尿病。而hEANTs附近基因在衰老相关基因中没有富集，表明这些增强子确实与衰老相关疾病相关，而不是参与衰老相关过程。

梁晗教授是普瑞基准科技联合创始人，现任MD Anderson癌症中心生物信息与计算生物学系副系主任，他还担任国际癌症基因组多种癌症科学组免疫基因组共同主席以及美国癌症基因组多种癌症临床和预测科学组主席。

在过去5年间，梁晗带领团队以TCGA 数据为主题，在包括Cell、Nature biotechnology 等国际顶级杂志上发表了一系列高影响力文章，是TCGA项目的重要贡献者和代表性科学家。