同样是合理用药 临床药师却选了不一样的角度 | 健康界峰会

仿制药在我国医药市场所占比例之高超乎想象。援引5月12日中国医学科学院药物研究所等三部门联合发布的《中国仿制药蓝皮书(2016年版)》，截止目前，我国约有17万个药品批准文号，其中化学药品约有10.7万个，95%以上是仿制药。

但是，作为仿制药生产和使用大国，我国仿制药生产领域长期以来缺少高水平的质量标准和质量控制体系，这就导致获批上市的部分仿制药与原研药相比，质量普遍不高。

因此，出于为国民经济和国民健康的考量，近年来，我国政府部门加大了对仿制药产业的重视，尤其是在仿制药和原研药一致性评价方面，从国家层面推进仿制药一致性评价进程，并于2016年3月5日，由国家食药监总局(CFDA)下发《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（下称《意见》）。

《意见》中规定，凡是2007年10月1日前批准上市并列入“国家基本药物目录（2012年版）”的化药仿制药须在2018年底前完成一致性评价，同时规定“凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。”

那么问题来了，为何要开展原研药和仿制药一致性评价？二者最本质的区别在哪里？作为医生/药师，应该如何开展合理用药？关注点又应该放在哪些方面？......

日前，在由中国医学科学院 北京协和医学院、健康界传媒、中国研究型医院学会联合主办，住友制药特别支持的2017健康界峰会“药物质量与临床合理用药”分论坛上，两位药学专家针对一系列问题，从多个角度给出了详细解答。

刘向红：大数据时代 药品一致性评价更应该为患者安全保驾护航

根据美国FDA所述，药品安全包括质量和数量安全，前者要求药品的质量要安全、有效、可控，后者则要求本国医药企业提供足够的药品数量和品种，以保障药品的可及性。

国际上衡量一个国家的药品安全状况，通常有三个指标：药品抽检合格率、百万人口药品不良反应（ADR）报告数、查处药品案件涉案金额与医药工业总产值之比。

但基于这三项考核指标，我国药品安全现状不容乐观，“其中药品抽检合格率稳定在5%以下，ADR报告数达637份，监测报告率在数量上连续多年接近发达国家水平。”山东大学齐鲁医院药学部主任、PIVAs合理用药组组长刘向红分析道。

“这很大一部分原因在于我国仿制药一致性评价监管的疏松，导致仿制药质量和原研药品有很大差异。好在仿制药一致性评价引起了国家高层的重视，2016年密集颁布多项政策。同年3月，李克强总理在《2016年政府工作报告》提出，药品一致性评价工程与药品医保支付标准制度是‘三医联动’改革政策顺利实施的重中之重。”

那应该如何开展药品一致性评价？刘向红指出，应充分借助医疗大数据互通共享的优势，紧紧围绕药学、生物以及临床等效性三方面展开一致性评价，其中生物等效性评价（BE）是最关键的一个环节。

对此，刘向红列举了新一代碳青霉烯类抗生素美罗培南（美平）原研药及其仿制药一致性评价的例子。这项评价分别从重症感染临床疗效、最低抑菌浓度MIC值、晶体构成以及溶解度等方面展开，所得结果和分析如下：

在重症感染的临床疗效方面，原研药治疗效果达85%，仿制药是67%，P≤0.05，有统计学意义，同时原研药在治疗重症感染上的成本/效益比要明显优于仿制品，而成效比恰恰是我们在遴选药品时的重要考虑因素。

在对100株铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度（MIC）评价方面，根据2012年日本一项研究，在预先准备的8种仿制药中，就连效果最好的一种仿制药，其抗菌能力也仅仅是原研药的78%。

在晶体结构方面，电子显微镜下显示，仿制药晶体直径是原研药的2倍或以上，且晶体大小较为接近，这将会对药品溶解速度造成影响。

（G1-G8：美罗培南仿制药）

果然，在接下来的药品溶解时间比较中，原研药美平完全溶解仅需20秒，而国产仿制药则需要47-82秒。

因此，仿制药和原研药在质量上确有差别，某些指标甚至不达标。在这种情况下，医院在遴选药品品种和临床用药前应先进行科学考量，这是药品安全合理应用的基础和前提，发现、评估、预防和控制药品风险，从而实现患者用药收益（效益）最大化、风险最小化的动态管理。

张菁：活用药品一致性评价数据 合理指导临床用药

对于原研药和仿制药的差别，复旦大学附属华山医院抗生素研究所、国家卫计委抗生素临床药理重点实验室主任张菁和刘向红持有同样的观点，但张菁更倾向于在挖掘现有的仿制药一致性评价数据基础上，对目前的药品说明书所标注的给药方案合理性进行评价，以期提高临床治疗有效性，同时降低耐药细菌的产生。

潜心抗感染临床药理研究数载，张菁对抗感染类药品的一致性评价了如执掌，她曾经做过乙酰螺旋霉素等十几个抗生素品种的BE试验，然后“非常抱歉地告诉大家，十几个品种里面，90%都不达标”。

对此，张菁分别分析了包括青霉素类及其合剂、头孢菌素类、大环内酯类、克林霉素、氟喹诺酮类、硝基咪唑类、利福平胶囊以及抗真菌药物等众多抗生素类药物的临床应用价值，以及BE试验注意点。

有了一致性评价数据，接下来就是如何利用这些数据指导临床合理用药了。

张菁认为，在抗感染领域，给药方案最大的特点是覆盖病原菌，在此基础上兼顾给药方式、剂量和疗程。而耐药细菌之所以产生，多数跟不恰当的抗菌药给药方案有关，究其根本，未充分利用好药物一致性评价数据，不知道某个/某类抗菌药物对目标病原菌的作用靶点。

对此，张菁建议结合药物一致性评价数据（PK，亦即BE试验关键数据）和抗菌药对主要目标病原菌敏感性数据（PD），同时联合蒙特卡洛模拟法（MCS）一起优化抗菌药给药方案。

根据该方案，张菁列举了利奈唑胺治疗革兰氏阳性菌的筛选给药过程，分别从服用方式、目标菌种、药时曲线、体外药效学结果、感染部位等方面进行了评估，最终得到最优给药方案，同时解决了临床医生对利奈唑胺疗效的质疑，改变了一贯的给药方式。

至于国内仿制药的一致性评价究竟应该如何做，张菁一直坚持的观点是，仿制药进入BE研究前，必须经过临床药学评价，只有符合要求者，才能进入临床研究，否则将对受试者极不公平。