施贵宝发力肿瘤免疫治疗 中国药企奋起直追

今年以来，国内先后有魏则西、徐婷等肿瘤患者因在求医过程当中遇到的不幸的受骗遭遇，引起了全国的关注，也让肿瘤这个当下难以治愈的顽疾成为全民头顶的梦魇。

不过，本届CSCO大会上，百时美施贵宝（简称BMS）向全国肿瘤专家全方位展示了其在IO领域的研究进展，给肿瘤治疗领域带来了更为广阔的前景。据悉，百时美施贵宝目前正在进行的I-O治疗临床项目着眼于广泛的患者人群，涵盖多种实体瘤、各线治疗和不同的组织病理学，以期获得更久的总生存期和持久应答率等重要指标。

BMS拥有数种分别处于正在开发阶段和已获批上市的肿瘤免疫治疗药物，其中PD-1/PD-L1抑制剂领域，BMS的Opdivo去年已经取得了9.42亿美元的收入。

结合施贵宝年来的动作，其卸掉其他业务，轻装上阵生物制药的战略意图十分明显，而深度推进肿瘤免疫治疗的I-O治疗就成为当下业务的重中之重。百时美施贵宝中国区总裁林泰慷博士和中国研发部负责人阮卡淳博士，也在中国大力开展肿瘤免疫治疗推广之旅。另据了解，国内生物制药企业也在加大肿瘤免疫治疗领域的研发和临床审批，未来将和跨国企业形成竞争之势。

肿瘤药需求迫切

当类似于魏则西、徐婷这样的癌症患者离世已经成为一个公众性事件之时，足以表明在我国癌症已经成为一个象征死亡的词汇。

与之吻合的是，2016年也是中国“十三五规划”的第一年。医疗健康是中国政府关注的重点领域之一，建立“健康中国”上升为国家战略。而“健康中国梦”面临着众多挑战中，癌症是重大难题之一。

恶性肿瘤是目前全世界的主要死亡原因之一。《2014年全球癌症报告》显示，全球癌症新发和死亡病例呈持续上升之势，新增病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国。

根据最新研究，中国2015年约有430万人确诊癌症，另外280万人因癌症去世。换言之，每天都会有1.2万人确诊患癌，及7500名病人因患癌死亡。另据世界癌症报告估计，2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病的五分之一；癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的四分之一。

2012年，全球22%的新发癌症病例和27%的癌症死亡病例发生在中国，均居全球之首。2011年我国新增癌症病例约337万例，比2010年增加28万例——这相当于每分钟有6人罹患癌症。肺癌、胃癌、肝癌及食管癌是中国发病率和死亡率相对较高的癌症，占全国癌症总病例数的57%。肺癌是中国发病率和死亡率最高的癌症，分别占全国癌症新发病例数和死亡病例的17%和22%。2015年，中国癌症患者的5年生存率约为36.9%，而在美国这一数字达到67%。

准确的说，癌症成我国居民头号杀手，每天7500人死于癌症。为应对这些挑战，国家政府正从多方面努力，包括关注创新、质量和新药审批流程改革。

2015年8月，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》指出政府将加快创新药审评审批，包括使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的创新药；防治恶性肿瘤、重大传染病等疾病的创新药以及临床急需新药的审评审批。2016年2月，国家食品药品监督管理总局发布《总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》。

2016年2月国务院常务会议指出政府将部署推动医药产业创新升级，包括一是瞄准群众急需，加强研发创新，健全质量评价制度，结合医疗、医保、医药联动改革，加快临床急需药物和医疗器械产品审评审批。

2016年3月5日，李克强总理在2016年政府工作报告指出“健康是幸福之基。”2016年政府的工作重点包括“协调推进医疗、医保、医药联动改革”，其中包括深化药品医疗器械审评审批制度改革。

BMS押注免疫治疗

不过，癌症并非没有治愈的希望。 随着免疫疗法以不可抵挡之势席卷癌症治疗领域，PD-1抑制剂成了最耀眼的重磅药物之一。这其中最有名的当属百时美施贵宝（BMS）研发的Opdivo（nivolumab）以及默沙东家的Keytruda（pembrolizumab）。

在PD-1领域，最熟悉的全球制药巨头当属BMS和默沙东，两家公司的Opdivo和Keytruda均已拿下黑色素瘤和肺癌适应症；此外，去年11月，FDA批准Opdivo用于晚期肾细胞癌，且Opdivo头颈癌关键III期大获成功。

BMS与默沙东分别与1月28日和2月3日公布了2015年年报。其中，BMS的Opdivo第四季度销售增长至4.7亿，全年贡献了9.42亿美元；Keytruda第四季度累计2.14亿美元，全年销售达5.66亿美元。

如今，这两家公司依然在全力开发Opdivo和Keytruda的多种适应症。1月举办ASCO GI 2016上公布的结果显示，这两款药在管癌、胃癌显示积极疗效。

两家企业在全球领域的你追我赶已经进入了白热化阶段。不过，BMS正在加大中国市场的投入。

阮卡淳表示，BMS的Nivolumab有5个临床试验都因为提前达到了临床试验终点而得以提前终止。目前为止BMS正在进行的研发投入的资金已经超过了60亿美金，而且这些药物已经是可以针对14种不同的癌症。

由于癌症发生率在全球以及在中国的情况并不相同，在全球范围之内排名前三位的癌症乳腺癌、前列腺癌和肺癌；而中国排名第一位的是肺癌，其次是胃癌和肝癌，因此BMS在中国研发的主要规划和方向，就是要确保BMS的这些药物能够更好地去针对在中国市场高发的这些不同类型的癌症。

事实上，为了推进肿瘤免疫药物在华的推广，BMS已经下定决心裁掉了肿瘤事业部和心血管事业部。

早在今年8月份，前，百时美施贵宝肿瘤事业部泰素产品组在福州年中会议上宣布裁员计划，此次主要是针对百时美施贵宝此前被看好的肿瘤事业部，包括实体瘤的泰素(紫杉醇注射液)和伯尔定(卡铂注射液)两个产品部门受影响，裁员总数近千人。9月份，BMS在中国刚刚裁掉了心血管事业部。的业务转型已经基本清晰。企业已经完全转型为以生物制药为主营业务的药企。未来，丙肝药物、免疫治疗药物等将会成为百时美施贵宝在中国重点布局的方向。

国内药企紧跟其后

BMS肿瘤免疫治疗药物的问世，也吸引了中国生物制药企业的目光。

近两年，在国内PD-1市场中也出现一批生物制药龙头，包括君实生物、恒瑞医药、百济神州、嘉和生物等。去年年底，君实生物成了国内首家PD-1单抗获批临床的企业。2016年1月，百济神州也收获好消息，其PD-1单抗BGB-A317通过FDA的新药研究申请审评，可在美国开展临床试验。

百济神州的陈列平教授鉴定肿瘤周边免疫抑制分子PD-1/PD-L1，并进一步研发单克隆抗体的相关工作；陈列平教授发现PD-L1蛋白与免疫细胞受体PD-1结合形成类似汽车刹车的作用，使本应攻击肿瘤细胞的免疫细胞停止了工作。基于这一原理，陈教授团队通过单克隆抗体，拮抗PD-1与PD-L1之间的结合，从而唤醒免疫细胞，保护淋巴细胞的活性，通过患者自身的免疫系统来攻克癌细胞；目前已经证明这种治疗对皮肤癌、胃癌、膀胱癌等十几种晚期癌症起作用，平均有效率在30%—50%之间，其中5%左右的病人出现副反应，不管是疗效还是安全系数方面，这种疗法都远远优于传统疗法，不管是放疗、化疗还是靶向治疗。

带着这样一款明星产品，年营收只有一千万美元，而亏损上千万美元的新药研发公司百济神州2月4日赴美IPO，估值达到七亿美元，深深震撼了国内同行。百济神州IPO发行的承销商是高盛和摩根大通，在资本寒冬下获得了热捧，IPO发行价24美元，为区间22~24美元最上限，同时将发行规模由此前的550万ADS上调至660万，融资额上调至1.58亿美元，总股本2980万ADS，发行市值7.2亿美元。而截至美国东部时间9月29日16时，健康界发现百济神州的市值已达到9.37亿美元，股价达到29.72美元。

此外，早在今年全年2月份，恒瑞医药的注射用SHR-1210（PD-1单克隆抗体）获得药物临床试验批件，主要适应症为实体瘤；截至目前，公司在注射用 SHR1210研发项目上已投入研发费用约1850万元人民币。SHR-1210在去年9月有偿许可给美国Incyte公司，且首付款加里程碑付款高达 7.95亿美元。

今年颇受疫苗事件影响的沃森生物，在PD-1领域也早有布局。2月22日，沃森生物发布公告称，其子公司嘉和生物研发的抗PD-1单抗（杰诺单抗注射液；受理 号：CXSL1600016沪）产品临床研究申请获得受理。杰诺单抗注射液主要的潜在适应症包括各种血癌及黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等多种实体瘤。

有关 PD-1单抗药物的国内企业申报情况

图片来源：沃森生物公告

此外，值得关注的是，百时美施贵宝已提交了2项Nivolumab注射液（Opdivo）的进口临床申请，其中一项已获临床批件。默沙东提交了5项Pembrolizumab注射液（Keytruda）的进口临床申请，均处于在审评状态。